Language
Country/Area
No result found
Вы знали? Как NMD заставляет клетки исправлять генетические ошибки? Раскройте его тайну!
Нонсенс-опосредованный распад мРНК (NMD) — это путь наблюдения, присутствующий у всех эукариот. Его основная функция — уменьшать дефекты экспрессии генов путем устранения транскриптов мРНК, содержащих преждевременные ошибки стоп-кодонов. Этот процесс имеет решающее значение для снижения производства вредных белков, возникающих в результате трансляции этих аберрантных мРНК. Открытие NMD датируется 1979 годом, когда он был описан в эукариотических клетках и дрожжах почти одновременно, что указывает на то, что этот механизм широко консервативен в эволюции и имеет важное биологическое значение.
Этот механизм устраняет неожиданно низкие концентрации мРНК, вызванные ранними стоп-кодонами, транскрибируемыми на аллелях.
Механизм мониторинга путей
В процессе НМД в основном участвуют несколько ключевых белков. У дрожжей Saccharomyces cerevisiae к основным трем факторам относятся UPF1, UPF2 и UPF3 (соответствующие у человека — UPF3A и UPF3B). Эти факторы образуют консервативное ядро пути NMD. Когда мРНК подвергается сплайсингу, UPF2 и UPF3 становятся частью сплайсированного комплекса экзон-экзон (EJC) и связываются с мРНК.
Процесс обнаружения НМД происходит во время трансляции мРНК. Если после первого раунда трансляции белок EJC все еще связан с мРНК, NMD будет активирован.
Молекулярные правила, влияющие на эффективность НПМ
На эффективность пути NMD влияют различные молекулярные характеристики. В исследованиях NMD были обнаружены некоторые основные молекулярные правила, такие как модель EJC, эффект близости инициации, длина экзона и расстояние от раннего стоп-кодона до нормального стоп-кодона и т. д., которые будут влиять на реакцию NMD на аномальную мРНК. . Признание и деградация эффективности.
Например, если ранний стоп-кодон расположен выше последнего EJC, NMD обычно срабатывает, но если он расположен ниже, NMD обычно будет менее эффективным.
Связь между генетическими мутациями и НМД
Хотя существование NMD может эффективно уменьшить количество неправильных кодонов, мутации все равно могут вызывать проблемы со здоровьем. Например, бета-талассемия вызвана мутациями выше гена бета-глобина. У лиц только с одним затронутым аллелем обычно наблюдаются очень низкие уровни мутантной мРНК β-глобина.
Эти мутации также могут привести к возникновению синдрома Марфана, который обусловлен мутациями в гене фибриллина 1, а его фенотипические эффекты тесно связаны с НМД.
Роль NMD в иммунном ответе
Кроме того, NMD также участвует в регуляции иммуногенных антигенов, вызванных мутацией сдвига рамки считывания. Мутации сдвига рамки считывания приводят к образованию аномальных белков, которые часто распознаются иммунной системой как неоантигены. Однако эти мутации могут также приводить к активации NMD, тем самым снижая экспрессию этих аномальных мРНК.
Применение в научных исследованиях
Важность NMD в регуляции генов делает его новой областью исследований. Изучая НМД, ученые смогут найти причины некоторых генетических заболеваний и дополнительно изучить механизмы дозовой компенсации у млекопитающих.
Например, было обнаружено, что мутации в гене POMC связаны со многими метаболическими процессами и влияют на регуляцию массы тела.
Наконец, правила NMD также имеют решающее значение при планировании экспериментов CRISPR-Cas9, поскольку эти эксперименты могут привести к мутациям со сдвигом рамки и образованию ранних стоп-кодонов.
По мере того, как мы получаем более глубокое понимание механизмов НМД и его биологического значения, эта область может раскрыть еще больше загадок регуляции экспрессии генов. Задумывались ли вы когда-нибудь, может ли НМД стать новым направлением в лечении заболеваний, связанных с генетическими мутациями?
