Language
Country/Area
No result found
Деструктивные мутации в генетическом коде: что такое бессмысленные мутации?
В геномике нонсенс-мутация — это точечная мутация, которая изменяет последовательность ДНК и приводит к образованию нонсенс-кодона, раннему прекращению транскрибируемой мРНК. Это часто приводит к образованию неполных, усеченных и, возможно, нефункциональных белков. Хотя эффекты нонсенс-мутаций часто считаются негативными, на самом деле не все они обязательно вредны для организма.
Функциональное влияние нонсенс-мутаций зависит от нескольких аспектов, включая расположение стоп-кодона в кодирующей ДНК.
Например, влияние нонсенс-мутации может зависеть от расстояния мутации от исходного стоп-кодона и степени ее влияния на функциональный субдомен. Поскольку нонсенс-мутации приводят к преждевременному обрыву полипептидной цепи, их также называют мутациями, обрывающими цепь. Влияние этих мутаций варьируется и влияет на разные гены и ткани с разной скоростью. Около 10% пациентов, столкнувшихся с генетическими заболеваниями, связаны с нонсенс-мутациями.
Результаты бессмысленных мутаций
Вредные последствия
В большинстве случаев нонсенс-мутации приводят к пагубным последствиям и являются наиболее распространенным природным явлением. Вредные бессмысленные мутации могут снизить общую приспособленность организма и репродуктивный успех. Например, нонсенс-мутации, возникающие в гене, кодирующем конкретный белок, могут привести к структурным или функциональным дефектам белка, что может оказать существенное влияние на выживаемость организма.
Нейтральный результат
Нейтральные нонсенс-мутации не приносят организму никакой пользы или вреда. В этом случае эффект мутации незначителен, то есть изменение не оказывает ни положительного, ни отрицательного влияния на организм. Некоторые мутации могут возникать вблизи исходного стоп-кодона, поэтому их последствия могут быть неочевидными. При этом такая ситуация сравнительно редка.
Полезные результаты
Полезные нонсенс-мутации считаются редчайшими мутационными последствиями. Вместо этого такие мутации улучшат общую приспособленность организма и репродуктивный успех. Хотя ранние стоп-кодоны, введенные в результате нонсенс-мутаций, обычно вызывают повреждения, в некоторых случаях такие мутации могут прерывать выработку определенных аномальных или токсичных белков, тем самым улучшая выживаемость организма.
Механизм подавления бессмысленных мутаций
Чтобы подавить негативные последствия нонсенс-мутаций, многие организмы, включая человека, используют путь нонсенс-опосредованного распада мРНК (NMD). Этот механизм разрушает мРНК, содержащую нонсенс-мутации, перед синтезом белка, что позволяет избежать образования нефункциональных пептидов.
Некоторые организмы также могут подавлять вред нонсенс-мутаций путем изменения тРНК. Этот тип тРНК называется супрессорной тРНК.
Распространенные нонсенс-мутации, связанные с заболеваниями
Нонсенс-мутации составляют примерно 20% одиночных нуклеотидных замен, связанных с заболеваниями человека. Патология этих мутаций часто обусловлена уменьшением количества интактного белка, поскольку только 5-25% транскриптов, содержащих нонсенс-мутации, не подвергаются процессу распада.
Стратегии лечения заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями
Для заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями, терапевтические стратегии направлены на восстановление нормальной функции за счет снижения эффективности NMD, содействия игнорированию ранних стоп-кодонов во время трансляции или непосредственного редактирования нонсенс-мутаций в геноме. Недавние исследования изучали антиантисмысловые олигонуклеотиды, которые ингибируют NMD, а некоторые синтетические ингибирующие тРНК использовались в качестве потенциальных терапевтических средств.
Такие препараты, как Аталурен, помогают избирательно считывать аномальные стоп-кодоны, что делает их потенциальным вариантом лечения заболеваний, связанных с нонсенс-мутациями.
Короче, нонсенс-мутации играют важную роль в геноме: от возникновения заболеваний до поиска методов лечения, влияние нонсенс-мутаций является далеко идущим и сложным. Итак, сможем ли мы в будущем генной терапии найти более эффективные способы борьбы с этими эффектами?
