Language
Country/Area
No result found
Обнаружена активность фермента: какова роль альдегиддегидрогеназы в развитии рака?
Альдегиддегидрогеназы (АЛДГ) представляют собой группу ферментов, которые катализируют окисление альдегидов и играют важную роль во многих биологических процессах, особенно в развитии рака. Ученые идентифицировали девятнадцать генов ALDH в геноме человека, которые участвуют в детоксикации альдегидов, включая деградацию экзогенных и эндогенных альдегидов. В частности, ALDH2 и ALDH1 тесно связаны с окислением альдегидов и выполняют важные физиологические функции во многих тканях.
Альдегиддегидрогеназа — полиморфный фермент, отвечающий за превращение альдегидов в карбоновые кислоты, который оказывает решающее влияние на метаболические процессы.
Структура и функция альдегиддегидрогеназы
У млекопитающих альдегиддегидрогеназы делятся на три различных класса: класс I (низкий Км, цитоплазматический), класс II (низкий Км, митохондриальный) и класс III (высокий Км, в основном экспрессируется в опухолях, желудке и роговице). Все три категории существуют в конститутивной и индуктивной формах. Среди них ALDH1 и ALDH2 являются наиболее важными ферментами окисления альдегидов, и оба представляют собой тетрамеры, состоящие из субъединиц массой 54 кДа.
Активные сайты и механизмы
Активный центр альдегиддегидрогеназы в основном сохраняется в разных ферментах. Хотя число аминокислот в субъединице может варьироваться, ее функция остается в основном неизменной. Активный центр может связываться с одной молекулой альдегида и одной молекулой НАД+ или НАДФ+, которые служат кофакторами. Исследования показали, что молекулы цистеина и глутамата в активном центре взаимодействуют с альдегидными субстратами.
В этой НАД(Ф)+-зависимой реакции альдегиды попадают в активный центр фермента и превращаются в карбоновые кислоты посредством серии химических реакций.
Механизм этих реакций включает несколько стадий, в ходе которых углерод-водородные связи молекул альдегида высвобождают протоны водорода с образованием НАД(Ф)Н, а затем молекулы воды далее участвуют в каталитической реакции, способствуя образованию продуктов.
Дефицит АЛДГ и патология
ALDH2 играет ключевую роль в окислении алкоголя, помогая поддерживать низкий уровень ацетальдегида в крови. При недостаточной активности ALDH2 концентрация ацетальдегида в крови увеличивается, вызывая симптомы «реакции алкогольного прилива», такие как покраснение лица, учащенное сердцебиение и тошнота, которая также известна как «синдром азиатского прилива».
Мутантная форма ALDH2, ALDH2*2, довольно распространена в таких регионах, как Япония и Тайвань, и связана с различными видами рака, включая рак пищевода и рак гортани.
Исследования показали, что мутации в гене ALDH2 могут приводить к замедлению выведения ацетальдегида, что может объяснить, почему в этих регионах ниже заболеваемость алкогольной зависимостью. Это явление также делает мутации ALDH2 тесно связанными с повышенным риском рака.
Связь между альдегиддегидрогеназой и другими заболеваниями
Кроме того, экспрессия АЛДГ связана с различными нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Исследования показали, что у пациентов с этими заболеваниями значительно снижены экспрессия генов и активность ферментов, что может быть связано с альдегидами, образующимися в результате токсического окисления липидов.
Считается, что ингибирование альдегиддегидрогеназы является одним из патогенных механизмов, приводящих к болезни Паркинсона, что еще раз подчеркивает физиологическую важность этого фермента.
Исследования показали, что мышиные модели, у которых отсутствует ALDH, демонстрируют ухудшение двигательной активности и дефицит памяти, связанный со старением, схожий с болезнью Паркинсона, что открывает новые перспективы для понимания невропатий.
Резюме и перспективы на будущее
Альдегиддегидрогеназа играет незаменимую роль в организме, и ее роль в окислении альдегидов и противораковой теории постепенно изучается все глубже. Понимание важности этих ферментов в профилактике рака, метаболизме алкоголя и нейродегенеративных заболеваниях может дать новые идеи для будущих методов лечения. Поскольку исследования ALDH продолжают углубляться, мы не можем не задаться вопросом: какие еще тайны жизни могут открыть нам эти ферменты?
