Language
Country/Area
No result found
Исследуйте чудесный мир тимуса: как cTEC и mTEC формируют судьбу Т-клеток?
В нашей иммунной системе тимус является одним из ключевых игроков. Как основной лимфоидный орган, он управляет развитием и созреванием Т-клеток. В этом процессе играют незаменимую роль две особые клетки тимуса: кортикальные эпителиальные клетки тимуса (cTEC) и медуллярные эпителиальные клетки тимуса (mTEC).
Эпителиальные клетки тимуса очень анатомичны, фенотипичны и функционально гетерогенны и расположены во внешнем слое стромы тимуса.
Микроокружение тимуса формируется сетью ТЭК, заполненной тимоцитами — предшественниками клеток крови на разных стадиях развития. Эти эпителиальные клетки и тимоциты являются наиболее важными компонентами тимуса и имеют решающее значение для производства функционально зрелых Т-лимфоцитов и аутотолерантности.
Группировка TEC
Структура тимуса достигает своего окончательного анатомического положения на 6 неделе развития плода. ТЭК происходят из негематопоэтических клеток, которые на своей поверхности являются CD45-негативными и EpCAM-позитивными. ТЭК далее делятся на две категории, а именно кортикальные эпителиальные клетки тимуса (cTEC) и медуллярные эпителиальные клетки тимуса (mTEC), которые имеют очевидные различия в расположении, экспрессии цитокератина и поверхностных маркерах.
cTECs обнаруживаются в кортикальной области внешней части тимуса, тогда как mTECs обнаруживаются в мозговом веществе внутри тимуса.
Основная роль cTECs – положительный отбор, тогда как mTECs отвечают за элиминацию аутореактивных тимоцитов. Оба типа клеток влияют на развитие тимоцитов, секретируя цитокины, хемокины и костимулирующие молекулы, формируя центральную и периферическую толерантность.
Клеточные изменения во время взросления
Созревание медуллярных эпителиальных клеток тимуса
Процесс созревания mTECs включает экспрессию высоких уровней молекул MHC II, CD80, аутоиммунного регулятора Aire и тканеограниченных антигенов (TRA). Во время этого процесса взрослые mTEC теряют специфические факторы созревания на стадии терминальной дифференцировки и начинают экспрессировать инволюкрин как маркер терминально дифференцированного эпителия.
Созревание кортикальных эпителиальных клеток тимуса
Процесс созревания cTEC также сопровождается высокой экспрессией молекул MHC II в сочетании с действием множества протеаз, таких как β5t и катепсин L. Эти факторы участвуют в положительном отборе Т-клеток.
Специфические поверхностные маркеры, такие как Ly51 и CD205, имеют решающее значение для идентификации и характеристики cTEC.
Ранний cTEC также требует высокой экспрессии некоторых факторов транскрипции, таких как Pax 1/9, Six1/4 и т. д. Эти факторы транскрипции играют ключевую роль в регуляции генов, способствующих развитию TEC. Кроме того, развитие mTEC зависит от регуляции сигнальных путей Relb и NFκB, тогда как Foxn1 больше не требуется.
Механизм положительного и отрицательного отбора
Положительный выбор
Двойно-негативные (ДН) Т-клетки пролиферируют и дифференцируются при экспрессии маркеров CD44 и CD25, превращаясь в дважды-положительные (ДП) Т-лимфоциты. Эти клетки начинают экспрессировать полностью рекомбинантные TCR и образуют комплекс с MHC cTEC. На объекте проводится тестирование на распознавание собственных и чужих антигенов. Только тимоциты, которые правильно взаимодействуют с комплексом MHC, могут выжить и в дальнейшем дифференцироваться в CD4+ или CD8+ одиночные положительные (SP) Т-лимфоциты.
Отрицательный выбор
В процессе негативной селекции mTEC играет ключевую роль, устраняя эмбриональные Т-клетки с высоким сродством к аутоантигенам путем широкой экспрессии разнообразия аутоантигенов. В этом процессе mTECs не только отвечают за достижение аутотолерантности, но также поддерживают развитие CD4+CD25+Foxp3 T-регуляторных клеток, которые имеют решающее значение для контроля иммунных ответов.
Связь между ТЭК и болезнями
Из-за важной роли ТЭК в развитии Т-клеток и аутотолерантности их дисфункция может привести к различным аутоиммунным заболеваниям и иммунодефицитам. Например, мутации в гене аутоиммунного регулятора Aire вызывают системное аутоиммунное заболевание APECED, которое характеризуется аномалиями щитовидной железы и гипофункцией молочной железы. Помимо APECED, с ролью TEC тесно связаны такие заболевания, как ревматоидный артрит, рассеянный склероз и диабет 1 типа.
Дисфункция эпителиальных клеток тимуса может привести к возникновению аутоиммунных заболеваний и опухолей с широкомасштабными и далеко идущими последствиями.
Подводя итог, можно сказать, что микроокружение тимуса и функции cTEC и mTEC не только влияют на судьбу Т-клеток, но также играют важную роль в здоровье иммунной системы. Узнав больше об этих клетках, сможем ли мы найти новые способы восстановить функцию тимуса и улучшить защиту иммунной системы?
