Language
Country/Area
No result found
От гибели клеток до неоваскуляризации: как ангиопоэтин-2 действует как двойной агент при опухолях?
Образование новых кровеносных сосудов имеет решающее значение для роста и распространения опухолей. Этот процесс называется ангиогенезом, в котором ключевую роль играют молекулы семейства ангиопоэтинов, среди которых наиболее заметен ангиопоэтин-2 (Ang-2). Ang-2 не только участвует в формировании кровеносных сосудов опухоли, но и влияет на гибель клеток, что делает его двойным агентом в микросреде опухоли.
Ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 играют противоположные роли в стимуляции ангиогенеза и его стабильности.
Ангиопоэтин относится к классу ангиогенных факторов роста, которые в первую очередь отвечают за регуляцию эмбрионального и постнатального ангиогенеза. В процессе ангиогенеза эндотелиальные клетки размножаются и мигрируют определенным образом, что напрямую влияет на формирование и восстановление кровеносных сосудов. Известно четыре ангиопоэтина: ANGPT1, ANGPT2, ANGPTL3 и ANGPT4. Среди этих молекул Ang-1 в основном отвечает за созревание и стабильность кровеносных сосудов, тогда как Ang-2 тесно связан с гибелью клеток и распадом сосудов.
Структура и функция ангиопоэтина
Структурно ангиопоэтины содержат несколько функциональных областей, включая N-концевую область суперагрегации, центральную спиральную область и С-концевую область, связанную с фибрином, все из которых связаны со связыванием лигандов и рецепторов. Ang-1 и Ang-2 могут образовывать димеры, тримеры и тетрамеры, но только когда они образуют тетрамеры или более высокие полимеры, они могут эффективно активировать свои рецепторы.
Ангиопоэтин-1 не только является ключевым фактором регуляции ангиогенеза, но и незаменим для созревания сосудов.
Сосудистая стабильность и клеточные сигнальные пути
Взаимодействие между ангиопоэтином, рецепторами тирозинкиназы и фактором роста эндотелия сосудов формирует два основных сигнальных пути: Tie-1 и Tie-2. Среди этих путей рецептор Tie-2 играет важную роль в ангиогенезе и стабильности, а его сигналы, передающиеся выше, напрямую влияют на выживаемость стволовых клеток и межклеточные взаимодействия.
В частности, сигнал Tie-2 может активировать интегрин β1 и N-кадгерин, тем самым способствуя взаимодействию стволовых клеток крови (HSC) с внеклеточным матриксом. В то же время Ang-1 оказывает хорошее стимулирующее действие на покоящееся состояние HSC, тем самым поддерживая его долгосрочную регенеративную способность. Видно, что Ang-1 и Ang-2 играют незаменимую роль в широком спектре физиологических и патологических процессов.
Роль ангиопоэтина-2 в опухолях
Во время развития опухоли экспрессия Ang-2 указывает на его важность в ангиогенезе и метастазировании опухоли. Исследования показали, что концентрация Ang-2 положительно коррелирует с патологической стадией различных видов рака и играет ключевую роль в ангиогенезе гепатоцеллюлярной карциномы и рака эндометрия. Исследования интерференции антител показали, что ингибирование Ang-2 может эффективно уменьшать метастазы опухолей в легкие и лимфатические узлы, что демонстрирует его потенциальное применение в лечении опухолей.
Клиническая значимость и будущие направления исследований
С клинической точки зрения дисбаланс ангиопоэтинов тесно связан с различными заболеваниями крови (такими как диабет, малярия, сепсис и т. д.). Среди них повышение Ang-2 имеет четкую корреляцию с тяжестью сепсиса. Благодаря дальнейшим исследованиям стратегии вмешательства, нацеленные на Ang-2, могут стать новым методом улучшения прогноза у онкологических больных.
Ангиопоэтины играют все более важную роль в раке и окружающих его поражениях. Решение этой сложной биологической проблемы в будущем может принести новую надежду на лечение рака.
Как будут развиваться будущие стратегии лечения и направления исследований после глубокого понимания биологического механизма действия ангиопоэтина-2?
