Language
Country/Area
No result found
От стволовых клеток к жировым клеткам: какие гены стоят за этой трансформацией?
Жировые клетки (адипоциты) являются важными тканями для хранения энергии в организме. Процесс их образования называется адипогенезом, процессом, полным секретов и сложностей регуляции генов. Адипогенез делится на две стадии: первая — стадия детерминации, за которой следует стадия терминальной дифференциации. На этапе детерминации мезенхимальные стволовые клетки трансформируются в клетки-предшественники жира, часто называемые липобластами или преадипоцитами, в ходе которых они теряют свой потенциал становиться другими типами клеток (например, потенциал дифференциации в хондроциты, мышечные клетки и остеоциты).
На стадии терминальной дифференцировки преадипоциты далее преобразуются в зрелые адипоциты, и дифференцировка клеток в этом процессе строго регулируется генами.
Хранение энергии и гормональная регуляция
Жировые клетки играют ключевую роль в энергетическом гомеостазе у животных и хранят энергию в форме триглицеридов. Эти клетки набухают, когда поступление энергии превышает расход, и мобилизуются, когда расход энергии превышает ее поступление. На этот процесс влияют различные контррегуляторные гормоны, к которым адипоциты очень чувствительны. Инсулин способствует расширению клеток, а адреналин, глюкагон и адренокортикотропный гормон (АКТГ) способствуют мобилизации клеток.
Во время адипогенеза ключевые факторы транскрипции отвечают за регулирование перехода экспрессии генов, что приводит к изменению паттерна экспрессии плюрипотентных клеток на паттерн экспрессии генов, специфичный для адипоцитов. Среди них рецептор, активируемый пролифератором пероксисом γ (PPARγ), и белки, связывающие энхансер CCAAT (C/EBP), считаются основными регуляторами адипогенеза. Эти факторы транскрипции играют решающую роль в развитии адипоцитов.
PPARγ и C/EBPα не только являются главными регуляторами адипогенеза, но и постоянно влияют на характеристики адипоцитов, такие как морфологические изменения, накопление липидов и чувствительность к инсулину.
Клеточные модели дифференциации
В исследованиях адипогенеза, проводимых in vitro, обычно используются предварительно коммитированные линии клеток преадипоцитов, такие как линии клеток 3T3-L1 и 3T3-F442A, или преадипоциты, выделенные из стромально-васкулярной зоны белой жировой ткани. Эти процессы дифференциации демонстрируют хорошую упорядоченность.
Сначала пролиферирующие преадипоциты прекращают свой рост из-за контактного торможения, а затем их форма меняется с фибробластической на округлую, процесс сопровождается индукцией факторов транскрипции C/EBPβ и C/EBPδ. Текущие исследования показали, что экспрессия этих факторов временно увеличивается на ранней стадии, а затем экспрессия PPARγ и C/EBPα будет способствовать экспрессии генов, связанных с характеристиками зрелых адипоцитов, такими как адипоцитарный белок (aP2), инсулиновый рецептор, глицерофосфодиэстераза и липополисахариддегидрогеназа и т.д.
Однако часто бывает трудно успешно дифференцировать преадипоциты от линий преадипоцитов in vitro, что демонстрирует сложность и трудность этого процесса.
Механизмы регуляции транскрипции
Значение PPARγ
PPARγ, как главный регулятор адипогенеза, образует гетеродимер с рецептором ретиноевой кислоты X (RXR), затем связывается с ДНК и активирует промотор нижестоящих генов. Активация PPARγ усиливает экспрессию генов, специфичных для адипоцитов.
C/EBP и их роль
C/EBP относятся к классу основных лейциновых молний факторов транскрипции, которые также играют важную роль в адипогенезе. Как индуцирующий фактор адипогенеза, цАМФ может способствовать экспрессии C/EBPβ и C/EBPδ. Кратковременное увеличение этих факторов на ранней стадии дифференциации активирует факторы транскрипции, связанные с адипогенезом, такие как PPARγ и C/EBPα.
Влияние внутренних и внешних факторов на выработку жира
Инсулин и ИФР-1
Инсулин регулирует адипогенез посредством сигнализации рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) и способствует индукции факторов транскрипции, которые имеют решающее значение для терминальной дифференцировки.
Сигнализация Wnt и BMP
Сигнальный путь Wnt/β-миелина может ингибировать адипогенез и способствовать дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток в мышечные клетки или костные клетки, одновременно предотвращая переход на путь адипогенеза. Продукция костных морфогенетических белков (КМБ) может стимулировать дифференцировку преадипоцитов, демонстрируя их активную роль в этом процессе.
Кроме того, было показано, что стареющие преадипоциты подавляют выработку адипоцитов, что является одним из важных факторов, вызывающих снижение выработки жира у людей с ожирением.
Благодаря более глубокому пониманию механизмов адипогенеза мы получаем более четкое представление о генетической регуляции этого процесса. Эти исследования не только открывают новые цели для лечения ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний, но и заставляют нас задуматься о том, могут ли эти молекулярные механизмы, когда они будут полностью поняты в будущем, быть успешно преобразованы в варианты лечения для борьбы с проблемами со здоровьем, связанными с ожирением. ?
