Language
Country/Area
No result found
Как сложная гетерозиготность меняет судьбу генетических заболеваний?
В медицинской генетике сложная гетерозиготность означает наличие двух или более различных рецессивных аллелей в определенном локусе, что может вызывать генетические заболевания. Другими словами, когда организм имеет два рецессивных аллеля одного и того же гена, но эти два аллеля различны (например, оба аллеля могли мутировать, но в разных местах), организм является сложной гетерозиготой. Сложная гетерозиготность отражает разнообразие генов, которые несут мутации при многих аутологичных рецессивных заболеваниях; многие гены, вызывающие заболевания, мутируют несколько раз, что означает, что многие заболевания возникают у людей с двумя неродственными аллелями. Эти заболевания часто известны как гомозиготные рецессивные случаи определенной мутации в определенных популяциях, но в сложных гетерозиготных формах проникновение болезни может быть ниже, поскольку вовлеченные мутации обычно достаточны в сочетании, чтобы повлиять на индивидуума. Эффекты не такие серьезные, как в пациенты с классической формой.
Хотя долгое время предполагалось, что гетерозиготность является причиной генетических заболеваний, широкое подтверждение этого явления стало возможным только в 1980-х годах, когда технология полимеразной цепной реакции позволила амплифицировать и секвенировать гены. Быть экономически целесообразным. То, как сложная гетерозиготность влияет на проявление и тяжесть генетических заболеваний, является важным вопросом, поскольку номенклатура и классификация многих генетических заболеваний во многом зависят от их истории. Многие заболевания изначально наблюдались и классифицировались на основе биохимических признаков и патофизиологии, а точная молекулярная диагностика была в значительной степени невозможна до появления генетической диагностики.Это приводит к тому, что у гетерозигот с компаундным заболеванием симптомы часто проявляются в более позднем возрасте, и эти симптомы относительно слабо выражены.
Многие генетические заболевания на самом деле представляют собой семейства родственных заболеваний, которые возникают в одних и тех же или в связанных метаболических путях.
Возьмем, к примеру, гемохроматоз. Это название может относиться к нескольким различным генетическим заболеваниям, которые все приводят к избыточному усвоению железа. Все эти варианты отражают нарушения в метаболических путях, связанных с метаболизмом железа, но мутации, вызывающие болезнь накопления железа в печени, могут возникать в разных генетических локусах. Хотя большинство случаев болезни накопления железа в печени являются гомозиготными по наиболее распространенным мутациям в гене HFE, сложная гетерозиготность остается возможной в каждом из локусов гена, связанных с этим заболеванием.
Аналогичным образом, при болезни накопления железа в печени скорость проникновения классических мутаций HFE неполная и зависит от множества факторов. Таким образом, наличие сложной гетерозиготности при болезни накопления железа в печени может быть более распространенным, чем указано в патологическом диагнозе. Некоторые генетические заболевания имеют более точные названия и представляют собой единичную точку сбоя в метаболическом пути.Влияние окружающей среды, такое как пол, диета и поведение (например, злоупотребление алкоголем), является важным фактором, определяющим изменчивость и исходы некоторых генетических заболеваний.
Например,
болезнь Тея–Саксаиболезнь GM2-церамидасчитаются одним и тем же заболеванием, но они называются по-разному и представляют собой разные состояния, которые возникают, когда один и тот же фермент активируется. Требуются различные молекулярные точки отказа субъединицы.
При всех трех заболеваниях сложная гетерозиготность также имеет решающее значение для развития вариантных форм. Например, в дополнение к классической детской форме болезни Тея-Сакса, ювенильная или взрослая форма может возникать из-за сложной гетерозиготности, обычно потому, что один аллель вызывает классическую детскую форму болезни, в то время как другой допускает некоторую остаточную активность фермента HEXA.
Приведем еще один пример: фенилкетонурия и серповидноклеточная анемия также являются представителями этого явления. В конкретных случаях этих заболеваний у человека, имеющего как ген серповидноклеточной анемии, так и другой вариант гена бета-глобина, будут проявляться симптомы независимо от того, являются ли аллели рецессивными. Эти примеры свидетельствуют о том, что сложная гетерозиготность не только играет роль в возникновении генетических заболеваний, но и влияет на клинические проявления, которые они проявляют.
Поскольку научные исследования продолжают углубляться, наше понимание того, как сложная гетерозиготность влияет на генетические заболевания, также расширяется. Эти достижения не только помогут нам лучше понимать и диагностировать генетические заболевания, но и могут проложить путь к разработке более эффективных стратегий лечения и профилактических мер. Сможем ли мы в будущем в полной мере раскрыть потенциал расшифровки генома для решения проблем различных генетических заболеваний, вызванных сложной гетерозиготностью?
