Language
Country/Area
No result found
Привлекательность временных генов: почему они играют ключевую роль в клеточных реакциях?
Непосредственно ранние гены (IEG) относятся к генам, которые быстро и временно активируются под действием различных клеточных стимулов. Эти гены включаются на первом этапе клеточных реакций без необходимости синтеза нового белка. Временные гены отличаются от генов «позднего ответа», которые могут быть активированы только после синтеза генного продукта раннего ответа. Поэтому временные гены были описаны как «входы к геномным ответам». Интересно, что IEG не ограничиваются внутренними реакциями клеток, но также могут описывать регуляторные белки, синтезируемые в инфицированных вирусом клетках-хозяевах.
Экспрессия IEG происходит быстро под влиянием внутренних и внешних клеточных сигналов и не требует вновь синтезированных факторов транскрипции.
Известные в настоящее время ранние IEG включают c-fos, c-myc и c-jun, которые гомологичны ретровирусным онкогенам. Эти гены широко изучаются из-за их роли в качестве ранних регуляторов роста и дифференцировки клеток. Однако все больше данных показывают, что IEG также играют важную роль в различных клеточных процессах. Например, такие IEG, как Arc/Arg3.1, Zif268 и Homer, играют важную роль в регуляции синаптической силы нейронов.
Механизм регулирования
Экспрессия транзиторных генов в основном активируется внутренними и внешними сигналами, причем процесс экспрессии быстрый и не имеет ничего общего с синтезом новых факторов транскрипции. Генетическая последовательность IEGs обычно коротка (около 19 т.п.н.) и демонстрирует обилие специфических сайтов связывания факторов транскрипции, что обеспечивает избыточность для инициации транскрипции. На трансляцию мРНК IEG в белок не влияют ингибиторы синтеза белка, поэтому его быстрая экспрессия также может быть связана с доступностью последовательности промотора посредством ацетилирования гистонов. Более того, экспрессия белков IEG часто является временной из-за быстрого подавления мРНК и усиления протеолитической деградации продуктов трансляции, что делает роль IEG в клеточных реакциях еще более важной.
Функция
Активация транскрипции генов представляет собой сложную систему сигнальных каскадов и рекрутирования необходимых компонентов, таких как РНК-полимераза и факторы транскрипции. IEG обычно реагируют первыми: пик многих генов достигается в течение 30 минут после стимуляции, а гены отсроченного первичного ответа занимают от 2 до 4 часов. Многочисленные сигнальные пути приводят к активации IEG, что особенно важно в исследованиях рака. Из-за этого многие IEG действуют как факторы транскрипции, регулируя экспрессию нижестоящих генов или связаны с изменениями роста клеток.
Применение ИЭГ в нейробиологии
Экспрессия IEG тесно связана с нервной деятельностью, особенно с формированием памяти, нервно-психическими заболеваниями и поведенческой деятельностью. Временные гены в мозге участвуют в различных функциях, модифицируя синаптические функции путем временной стимуляции экспрессии факторов роста или клеточных белков. Считается, что эти изменения являются механизмом хранения воспоминаний в мозгу. Эта концепция основана на следах памяти или банках памяти.
Консолидация памяти основана на быстрой экспрессии набора IEG в нейронах головного мозга.
Что касается нервно-психических заболеваний, повышение уровня определенных IEG, связанных с воспоминаниями, связанными со страхом, способствует развитию различных заболеваний, таких как шизофрения, паническое расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство. Считается, что некоторые IEG, такие как ZNF268 и Arc, участвуют в обучении, памяти и формировании долговременной потенциации. Было показано, что широкий спектр нейростимуляции индуцирует экспрессию IEG, охватывая различные состояния: от сенсорной до поведенческой и медикаментозной эпилепсии.
Потенциальные терапевтические применения
Исследования IEG не ограничиваются фундаментальной наукой и по-прежнему демонстрируют потенциал клинического применения. Например, исследования цитомегаловируса человека (ЦМВЦ) были сосредоточены на регуляции экспрессии гена IE. ЦМВИ – это распространенный бетагерпесвирус, который обычно скрыто у здоровых людей и может иметь серьезные последствия у людей с ослабленной иммунной системой.
Нацеливание на IE1 и IE2 считается ключом к регулированию патогенеза ЦМВИ и поддержанию вируса в латентном состоянии.
Традиционные противовирусные методы лечения, такие как ганцикловир, нацелены на ранние события в процессе репликации вируса, но эти подходы склонны к возникновению лекарственной устойчивости. Таким образом, подавление экспрессии генов IE с помощью антисмысловых олигонуклеотидов, РНК-интерференции и методов нацеливания на гены стало новой терапевтической стратегией. В то же время развитие технологии CRISPR обеспечивает возможность точного редактирования ДНК, которое может удалить гены, необходимые для транскрипции IE HCMV, демонстрируя более эффективный потенциал.
В целом изучение временных генов не только открыло понимание внутриклеточных сигналов, но и продемонстрировало их важность в моделях множества заболеваний. В будущем то, как эти гены взаимодействуют в различных средах и как эти эффекты способствуют или замедляют прогрессирование заболевания, станут вопросами, заслуживающими дальнейшего изучения.
