Language
Country/Area
No result found
Баланс пролиферации и гибели клеток: как сигнальный путь гиппопотама регулирует фундаментальные правила жизни?
В росте и развитии животных ключевую роль играет один сигнальный путь — сигнальный путь гиппопотама. Этот сигнальный путь не только контролирует размер органов, но и поддерживает основные правила жизни, регулируя пролиферацию клеток и апоптоз. Сигнальный путь Hippo назван в честь одного из его основных сигнальных компонентов, протеинкиназы Hippo (Hpo), мутации которого могут привести к чрезмерному росту тканей и фенотипу, подобному «бегемоту».
Как органы перестают расти после достижения определенного размера — фундаментальный вопрос биологии развития.
Рост органов зависит от множества процессов на клеточном уровне, включая деление клеток и запрограммированную смерть (т. е. апоптоз). Сигнальный путь Hippo играет важную роль в ингибировании пролиферации клеток и стимулировании апоптоза. Поскольку опухоли часто характеризуются неконтролируемым клеточным делением, сигнальный путь Hippo становится все более важным в изучении рака человека. Кроме того, сигнальный путь Hippo также играет решающую роль в самообновлении и размножении стволовых клеток и клеток-предшественников определенных тканей.
Примечательной особенностью сигнального пути Hippo является его консервативность. Хотя большинство его компонентов было впервые обнаружено у плодовой мухи (Drosophila melanogaster), его гомологичные гены (гены, которые сохраняют одну и ту же функцию у разных видов в процессе видообразования) также были впоследствии обнаружены в признанных млекопитающие. Это позволило понять этот путь у дрозофилы и помочь идентифицировать многие гены, которые функционируют как онкогены или супрессоры опухолей у млекопитающих.
Механизм сигнального пути гиппопотама
Сигнальный путь Hippo состоит из основного киназного каскада, в котором Hpo играет ключевую роль в фосфорилировании устойчивого белка-мишени Warts (Wts). У дрозофилы киназа Hpo принадлежит к семейству протеинкиназ Ste-20, которое регулирует различные клеточные процессы, включая пролиферацию клеток, апоптоз и различные реакции на стресс.
Активированный Wts фосфорилирует и инактивирует коактиватор транскрипции Yorkie (Yki), тем самым ингибируя пролиферацию клеток.
Фосфорилированные Wts (LATS1/2 у млекопитающих) становятся активными. Misshapen (Msn) и Happyhour (Hppy) — еще одна группа белков, которые действуют на Hpo и действуют параллельно с Hpo, активируя Wts. Примечательно, что эти киназы обычно считаются регуляторами прогрессирования, роста и развития клеточного цикла.
Сигнальный путь бегемотов и рак
У дрозофилы киназный каскад, участвующий в сигнальном пути Hippo, также считается супрессором опухоли, особенно Yki/YAP/TAZ, который был идентифицирован как онкоген. YAP/TAZ могут перепрограммировать раковые клетки, превращая их в раковые стволовые клетки. В настоящее время обнаружено, что экспрессия YAP увеличивается при некоторых типах рака человека, таких как рак молочной железы, колоректальный рак и рак печени, что может быть связано с ролью YAP в преодолении контактного торможения.
Контактное ингибирование — это основная характеристика контроля роста, которая заставляет нормальные клетки прекращать пролиферацию после достижения состояния насыщения в культуре или in vivo.
Поскольку опухолевые клетки часто теряют свои контактно-ингибирующие свойства, они не могут подвергаться правильному контролю роста и проявляют неконтролируемые характеристики пролиферации. Стоит отметить, что роли компонентов пути Hippo при раке неодинаковы. Например, инактивация пути Hippo может усиливать действие некоторых одобренных FDA противораковых препаратов. Кроме того, исследования также показали, что путь Hippo играет роль в подавлении иммунитета к раку у мышей.
Сигнальный путь гиппопотама как мишень для лекарств
Благодаря более глубокому пониманию сигнального пути Hippo все больше и больше биотехнологических компаний обращают внимание на него как на потенциальную мишень для лекарств. Среди них Vivace Therapeutics и Nivien Therapeutics активно разрабатывают ингибиторы киназ, воздействующие на путь Hippo, для разработки новых методов лечения рака.
Регулирование размера органов человека
Сердце — самый ранний орган, сформировавшийся в процессе развития млекопитающих. Сердце нормального размера и функции имеет решающее значение для всего жизненного цикла человека. Однако регенеративный потенциал взрослого сердца ограничен, и исследования пути Hippo показали его важную роль в регуляции размера сердца. Активация транскрипционных коактиваторов, связанных с Yes, помогает улучшить регенерацию сердца, и это открытие дает новые идеи для лечения заболеваний сердца.
Путь Hippo также регулируется восходящими сигналами, такими как механический стресс и окислительный стресс в физиологии сердца.
Чрезмерное повреждение или заболевание сердца может привести к потере кардиомиоцитов, что приводит к сердечной недостаточности, которая является одной из важных причин заболеваемости и смертности человека.
В сигнальном пути Hippo белок TAZ Hippo часто ошибочно принимают за несвязанный ген TAZ. Официальное название белка TAZ Hippo — WWTR1, а официальные названия MST1 и MST2 — STK4 и STK3 соответственно. Официальные символы генов используются в базах данных биоинформатики, а коммерческие праймеры для ПЦР или миРНК также используют официальные названия.
Исследование сигнального пути бегемотов демонстрирует искусство баланса между размножением и смертью. При каких обстоятельствах нам нужен этот баланс и как мы можем регулировать этот процесс?
