Language
Country/Area
No result found
Скрытая сила факторов роста: как заставить RTK запустить цепную реакцию передачи сигналов в клетках?
Мутация рецепторных тирозинкиназ может приводить к активации сигнальных цепных реакций и оказывать множественное влияние на экспрессию белков.
Структура и функции RTK
<р> Большинство RTK представляют собой односубъединичные рецепторы, но некоторые рецепторы существуют в виде мультимерных комплексов, например, в рецепторе инсулина, который образует димер с дисульфидной связью в присутствии инсулина. Каждый мономер имеет гидрофобную трансмембранную область, состоящую из 25–38 аминокислот, а также внеклеточную N-концевую область и внутриклеточную С-концевую область. Внеклеточная N-концевая область содержит множество консервативных элементов, таких как области, подобные иммуноглобулину (Ig) или области, подобные эпидермальному фактору роста (EGF), и эти особенности уникальны для каждого подсемейства RTK.Внутриклеточная С-концевая область демонстрирует наибольшую консервативность и содержит каталитическую область, отвечающую за киназную активность, которая позволяет рецептору катализировать собственное аутофосфорилирование и фосфорилирование тирозина нижестоящих субстратов RTK.
Механизм передачи сигнала
<р> Когда факторы роста связываются с внеклеточным доменом RTK, они запускают димеризацию соседних RTK и быстро активируют цитоплазматический киназный домен белка. В этот момент сам рецептор станет первым субстратом киназной сети и подвергнется аутофосфорилированию. Это фосфорилирование изменяет структуру рецептора, обеспечивая сайты связывания для других белков, содержащих домены гомологии Src 2 (SH2) и фосфотирозин-связывающие домены (PTB), тем самым инициируя различные пути передачи сигнала.Активация RTK может одновременно инициировать несколько путей передачи сигнала, что делает их решающими в регуляции пролиферации, дифференцировки и других процессов клеток.
Различия семейства RTK
<р> RTK можно разделить на несколько семейств, включая рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) и рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR). Например, недостаточная передача сигналов семейства EGFR приводит к развитию нейродегенеративных заболеваний, тогда как избыточная передача сигналов EGFR приводит к образованию множества солидных опухолей.Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является основным фактором, который способствует пролиферации эндотелиальных клеток и проницаемости сосудов, а его рецептор VEGFR опосредует почти все известные клеточные реакции, которые взаимодействуют с VEGF.
Механизм регулирования РТК
<р> Сигнальные пути рецепторной тирозинкиназы строго регулируются множеством механизмов положительной обратной связи. Поскольку RTK координируют многочисленные клеточные функции, чрезмерная или недостаточная передача сигналов может привести к серьезной клеточной дисфункции, такой как рак и фиброз. Протеин-тирозинфосфатазы (PTP) могут прекращать передачу сигнала путем дефосфорилирования активированных RTK, а некоторые PTP могут положительно регулировать передачу сигнала и способствовать пролиферации клеток.Герстатин является аутоингибитором, который может нарушать функцию рецепторов семейства ErbB, тем самым снижая пролиферацию клеток и сигнальную активность.
РТК в лекарственной терапии
<р> Благодаря своей важной роли в различных клеточных аномалиях, включая рак, дегенеративные заболевания и сердечно-сосудистые заболевания, RTK стали идеальными мишенями для лекарственной терапии. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило несколько противораковых препаратов, нацеленных на RTK, таких как Герцептин, который связывается с внеклеточной областью RTK и используется для лечения рака молочной железы со сверхэкспрессией HER2.Как мы можем использовать свойства этих рецепторов для разработки более целенаправленных и эффективных вариантов лечения и улучшения существующих методов лечения рака?
