Language
Country/Area
No result found
Таинственная сила протеинфосфатазы 1: почему она так важна для клеток?
Протеиновая фосфатаза 1 (PP1) относится к классу протеиновых серин/треониновых фосфатаз, которые включают металлозависимые протеинфосфатазы (PPM) и фосфатазы на основе аспартата. PP1 играет важную роль во многих биологических процессах, включая метаболизм гликогена, сокращение мышц, рост клеток, нейронную активность, сплайсинг РНК, митоз, деление клеток, апоптоз, синтез белка и регуляцию мембранных рецепторов и каналов.
Структура
Каждый фермент PP1 состоит из каталитической субъединицы и по крайней мере одной регуляторной субъединицы. Каталитическая субъединица состоит из однодоменного белка массой 30 кДа, способного образовывать комплекс с другими регуляторными субъединицами. Эта каталитическая субъединица высококонсервативна у всех эукариот и демонстрирует общий каталитический механизм. Регуляторные субъединицы играют важную роль в специфичности субстрата и пространственной локализации. Некоторые распространенные регуляторные субъединицы включают GM (PPP1R3A) и GL (PPP1R3B), которые названы в честь мест их действия в мышцах и печени соответственно. В то время как дрожжи S. cerevisiae кодируют только одну каталитическую субъединицу, у млекопитающих есть три гена, кодирующие четыре изоформы, каждая из которых привлекает отдельную регуляторную субъединицу.
Данные рентгеноструктурного анализа показали, что каталитическая субъединица PP1 образует α/β-складку с центральным β-сэндвичем, зажатым между двумя α-спиральными доменами. Взаимодействие этих трех β-слоев образует каталитически активный канал и служит местом координации для ионов металлов.
Каталитический механизм
Каталитический процесс включает связывание двух ионов металла, которые активируют молекулы воды, инициируя нуклеофильную атаку на атом фосфора. Тонкость этого процесса заключается в избирательной регуляции металлов и точной реакции субстратов.
Экзогенные ингибиторы
Потенциальные ингибиторы включают различные токсины природного происхождения, такие как токсин тихоокеанских моллюсков окадаиковая кислота, диарейный токсин и мощный стимулятор опухолей, а также микроцистины. Микроцистины — гепатотоксины, вырабатываемые сине-зелеными водорослями и содержащие циклическую гептапептидную структуру, которая может взаимодействовать с тремя различными областями каталитической субъединицы PP1.
Исследования показали, что когда микроцистин образует комплекс с PP1, структура каталитической субъединицы PP1 изменяется, чтобы избежать конкуренции за водородные связи и гарантировать, что ее каталитическая активность не будет затронута.
Биологическая функция и регуляция
В печени PP1 играет ключевую роль в регуляции уровня глюкозы в крови и метаболизма гликогена. Он обеспечивает контррегуляцию гликогенолиза и синтеза, что имеет решающее значение для энергетического баланса. Ключевым регулятором PP1 является гликогенфосфорилаза а, которая служит сенсором глюкозы в гепатоцитах.
При низком уровне глюкозы фосфорилаза a в активном состоянии R прочно связывается с PP1, тем самым подавляя фосфатазную активность PP1. При повышении концентрации глюкозы фосфорилаза а переходит в неактивное состояние Т, PP1 диссоциирует и начинает активировать гликогенсинтазу.
Последние исследования показывают, что Akt (протеинкиназа B) напрямую фосфорилирует регуляторную субъединицу PP1 PPP1R3G и способствует ее связыванию с комплексом PP1, тем самым активируя фосфатазную активность PP1.
Клиническая значимость
При болезни Альцгеймера гиперфосфорилирование белков, связанных с микротрубочками, подавляет сборку микротрубочек в нейронах. Исследования показали, что активность PP1 значительно снижена в сером веществе у пациентов с болезнью Альцгеймера, что указывает на потенциальную роль дисфункции фосфатазы в процессе заболевания.
Кроме того, PP1 также играет важную роль в регуляции транскрипции ВИЧ-1, и его ингибирование может повлиять на способность вируса к репликации, что делает PP1 новым объектом терапевтических исследований.
Заключительные мысли
Разнообразные функции и клиническое значение протеинфосфатазы 1 напоминают нам о необходимости понимать сложность внутриклеточной передачи сигнала. Какие неожиданные открытия и проблемы она может принести в будущих биомедицинских исследованиях?
