Language
Country/Area
No result found
Секрет чудо-фермента: почему глутаматдегидрогеназа необходима для вашего здоровья?
Глутаматдегидрогеназа (ГЛДГ, GDH) — фермент, который можно обнаружить в митохондриях как прокариот, так и эукариот. Помимо образования α-кетоглутарата, реакция, катализируемая этим ферментом, также производит аммиак. У эукариот этот аммиак обычно перерабатывается как субстрат в цикле мочевины. У млекопитающих превращение α-кетоглутарата в глутамат обычно не происходит, поскольку баланс глутаматдегидрогеназы благоприятствует образованию аммиака и α-кетоглутарата.
В мозге соотношение НАД+/НАДН способствует окислительному дезаминированию (т. е. превращению глутамата в α-кетоглутарат и аммиак).
Этот фермент работает иначе в микроорганизмах: он ассимилирует аммиак в аминокислоты, которые метаболизируются глутаматом и аминотрансферазой. В растениях действие глутаматдегидрогеназы будет проявлять различные направленные реакции в зависимости от окружающей среды и давления. Когда трансгенные растения экспрессируют микробный GLDH, они обладают более высокой устойчивостью к гербицидам, нехватке воды и заражению патогенами, а также их пищевая ценность увеличивается. Это делает глутаматдегидрогеназу ключевым звеном в клеточных катаболических и анаболических путях и поэтому она повсеместно распространена у эукариот.
У людей соответствующие гены называются GLUD1 (глутаматдегидрогеназа 1) и GLUD2 (глутаматдегидрогеназа 2), и в геноме человека имеется по меньшей мере пять псевдогенов GLDH.
Клинические применения
Уровень GLDH можно измерить в медицинских лабораториях для оценки функции печени. Повышенный уровень ГЛДГ в сыворотке крови указывает на повреждение печени, а ГЛДГ играет важную роль в дифференциальной диагностике заболеваний печени, особенно в сочетании с аминотрансферазами. Поскольку ГЛДГ в основном присутствует в митохондриях, его практически невозможно обнаружить при системных воспалительных заболеваниях печени, таких как вирусный гепатит.
Некоторые заболевания печени, характеризующиеся гепатоцеллюлярным некрозом, такие как токсическое поражение печени или гипоксическое заболевание печени, часто сопровождаются высоким уровнем сывороточного ГЛДГ. Если одновременно присутствуют чрезвычайно высокие уровни аминотрансфераз, ГЛДГ будет играть важную роль в различении острого вирусного гепатита от острого токсического некроза печени или острого аноксического заболевания печени. GLDH также можно использовать для оценки безопасности лекарственных препаратов в клинических испытаниях.
Иммуноферментный анализ (ИФА) на ГЛДГ можно использовать в качестве скринингового метода для пациентов с инфекцией Klebsiella.
Кофакторы
НАД+ (или НАДФ+) является кофактором в реакции глутаматдегидрогеназы, в которой в качестве побочных продуктов образуются α-кетоглутарат и аммиак. В зависимости от используемого кофактора глутаматдегидрогеназы можно разделить на следующие три категории:
EC 1.4.1.2: L-глутамат + H2O + NAD+ ⇌ 2-кетоглутарат + NH3 + NADH + H+
EC 1.4.1.3: L-глутамат + H2O + NAD(P)+ ⇌ 2-кетоглутарат + NH3 + NAD(P)H + H+
EC 1.4.1.4: L-глутамат + H2O + НАДФ+ ⇌ 2-кетоглутарат + NH3 + НАДФН + H+
Роль потоков азота
У животных и микроорганизмов включение аммиака достигается за счет действия глутаматдегидрогеназы и глутаминсинтетазы. Глутамат играет центральную роль в потоке азота у млекопитающих и микроорганизмов, выступая как донор и акцептор азота.
Регуляция глутаматдегидрогеназы
У человека активность глутаматдегидрогеназы регулируется АДФ-рибозилированием, ковалентной модификацией, осуществляемой геном SIRT4. При ограничении калорийности питания и низком уровне глюкозы в крови эта регуляция ослабевает, что приводит к увеличению выработки α-кетоглутарата, что делает его доступным для цикла Кребса и, в конечном итоге, для выработки АТФ.
В микроорганизмах активность контролируется концентрацией аммиака и родственных ему ионов рубидия, которые изменяют Км фермента (константу Михаэлиса) путем связывания с аллостерическим сайтом GLDH.
В β-клетках, секретирующих инсулин, АДФ-рибозилирование особенно важно для регуляции глутаматдегидрогеназы. Когда соотношение АТФ:АДФ увеличивается, бета-клетки секретируют больше инсулина, и это увеличение соотношения связано с выработкой α-кетоглутарата в результате расщепления аминокислот ГЛДГ. SIRT4 необходим для регуляции секреции инсулина и контроля уровня сахара в крови.
Глутаматдегидрогеназа из печени быка регулировалась нуклеотидами в конце 1950-х и начале 1960-х годов, явление, подробно описанное Карлом Фриденом. Помимо описания эффектов таких нуклеотидов, как АДФ, АТФ и ГТФ, он также подробно описал различное кинетическое поведение НАДН и НАДФН. Это сделало его одним из первых ферментов, проявивших то, что позже было описано как аллостерическое поведение. Со временем исследователи использовали различные методы тестирования, чтобы идентифицировать некоторые аминокислоты, которые, как давно известно, активируют трансаминазы, например, L-лейцин.
Эти результаты заставляют нас задуматься о влиянии глутаматдегидрогеназы на наше здоровье и о том, как этот удивительный фермент снова изменит наше понимание ключевой роли биологических метаболических цепей. Окажут ли эти фокусы большее влияние на здоровье человека в будущем ?Внести больший вклад?
