Language
Country/Area
No result found
Секрет S-фазы: как клетки решают, когда вступать в репликацию ДНК?
В клеточном цикле фаза S считается критической стадией репликации ДНК, процессом, который происходит между фазами G1 и G2. Точность копирования генома является важным фактором успешного деления клеток, поэтому ход S-фазы строго регулируется и сохраняется.
Вход клеток в фазу S контролируется точкой рестрикции G1 (R), и клетки будут готовы пройти оставшуюся часть клеточного цикла только при наличии достаточного количества питательных веществ и сигналов роста.
После того, как клетка пройдет эту точку, она продолжит входить в S-фазу, независимо от того, насколько неблагоприятны условия окружающей среды. Этот переходный процесс необратим и контролируется серией молекулярных путей, которые способствуют быстрым и однонаправленным изменениям в состоянии клетки.
Например, рост дрожжевых клеток запускает накопление циклина Cln3, который образует комплекс с циклинзависимой киназой CDK2, способствуя экспрессии генов S-фазы.
Подобные регуляторные механизмы существуют и в клетках млекопитающих. При получении внешних сигналов роста в фазе G1 циклин D постепенно накапливается и образует комплекс с CDK4/6. Активированный комплекс циклина D-CDK4/6 высвобождает фактор транскрипции E2F, инициирует экспрессию генов S-фазы и дополнительно стимулирует высвобождение E2F, образуя петлю положительной обратной связи. Инициация репликации ДНК
Во время фаз M и G1 клетки собирают неактивные пререпликационные комплексы (пре-РК) в точках начала репликации генома. Во время S-фазы клетка преобразует эти прорепликационные комплексы в активные репликационные вилки, инициируя репликацию ДНК. Этот процесс зависит от активности киназы Cdc7 и различных CDK S-фазы, которая увеличивается при вступлении в S-фазу.
Поскольку Cdc7 и S-фазные CDK фосфорилируют свои соответствующие субстраты, второй набор факторов репликации связывается с пререпликационным комплексом. Стабильное связывание побуждает MCM-хеликазу открыть небольшую часть отцовской ДНК и привлечь одноцепочечные ДНК-связывающие белки. (например, RPA) и подготовиться к загрузке репликативной ДНК-полимеразы и скользящего зажима PCNA.Активация пререпликационного комплекса — это строго регулируемый и высокопоследовательный процесс.
Восстановление организационной структуры
Во время S-фазы свободные гистоны, синтезируемые клеткой, быстро включаются в новые нуклеосомы. Этот процесс тесно связан с репликационной вилкой и происходит непосредственно до и после репликационного комплекса. За репликационной вилкой реорганизация старых нуклеосом опосредуется факторами сборки хроматина (CAF), которые слабо связаны с белками репликации.
Контрольная точка повреждения ДНКЭтот процесс не в полной мере использует полуконсервативный механизм, наблюдаемый при репликации ДНК, а эксперименты по маркировке показывают, что репликация нуклеосом в основном консервативна.
Во время S-фазы клетка постоянно проверяет свой геном на наличие аномалий. При обнаружении повреждения ДНК запускаются три классических «контрольных пути» S-фазы, которые задерживают или предотвращают дальнейшее развитие клеточного цикла. Эти пути не только способствуют восстановлению ДНК, но и предотвращают вхождение клеток в митоз, когда это необходимо.
Например, активные киназы ATR и ATM могут останавливать прогрессирование клеточного цикла, способствуя деградации CDC25A.
Недавние исследования показали, что аномальное поступление гистонов и проблемы со сборкой нуклеосом также могут влиять на ход S-фазы. При дефиците свободных гистонов в клетках дрозофилы фаза S удлиняется, и клетки навсегда останавливаются в фазе G2.
Эти поразительные результаты раскрывают сложность внутренних механизмов S-фазы и ее взаимодействия с клеточной средой, а также поднимают вопросы о том, как клетки быстро принимают решения в быстро меняющейся среде.
Сможем ли мы в будущем, изучая клеточную биологию, глубже понять, как именно клетки контролируют свои жизненные циклы, и применить эти знания в области медицины?
