Language
Country/Area
No result found
Удивительное влияние CCL18: как этот цитокин регулирует иммунную толерантность?
CCL18, как небольшой цитокин, принадлежит к семейству хемоаттрактантов CC. Хотя его функции интенсивно изучались в лабораторных условиях, его физиологические эффекты в живых организмах трудно описать подробно. Это связано с тем, что у грызунов нет подобных белков для изучения. Благодаря недавнему открытию человеческого рецептора CCL18 ученые смогут лучше понять роль этой молекулы в организме.
Выработка CCL18 в основном обусловлена антигенпрезентирующими клетками врожденной иммунной системы, такими как дендритные клетки, моноциты и макрофаги.
Структура гена и белка
Структура гена CCL18 аналогична структуре гена CCL3, расположенного на хромосоме 17, и тесно связана с другими воспалительными белками макрофагов. Этот ген состоит из трех экзонов и двух интронов, но в отличие от других хемоаттрактантов, CCL18 содержит два псевдоэкзона в первом интроне. Наличие этих псевдоэкзонов позволяет предположить, что CCL18 развился в результате слияния гена с геном, кодирующим белок, подобный CCL3, и приобрел различные функции из-за накопленных мутаций.
CCL18 — это белок из 89 аминокислот с сигнальной последовательностью пептида из 20 аминокислот, который расщепляется в эндоплазматическом ретикулуме до зрелого белка из 69 аминокислот.
Источник
CCL18 в основном вырабатывается антигенпрезентирующими клетками врожденной иммунной системы. К этим клеткам относятся дендритные клетки, моноциты и макрофаги; Т-клетки или В-клетки не продуцируют CCL18. Его выработка усиливается цитокинами ИЛ-10, ИЛ-4 и ИЛ-13, которые стимулируют реакции Т-хелперов 2, в то время как ИФН-гамма ингибирует выработку CCL18. Примечательно, что в норме экспрессия CCL18 имеет высокую концентрацию в легких, что позволяет предположить, что он играет важную роль в поддержании гомеостаза.
Функция химического аттрактанта
Как особый цитокин, CCL18 участвует в мобилизации иммунных клеток, в частности, привлекая наивные Т-клетки, регуляторные Т-клетки, Т-хелперы 2 и другие иммунные клетки. Удивительно, но регуляторные Т-клетки, привлеченные CCL18, не экспрессируют FoxP3 в такой степени, как традиционные регуляторные Т-клетки, а вместо этого подавляют функцию эффекторных Т-клеток и секретируют ИЛ-10 неспецифическим для антигена образом.
Рецепторы
Традиционно считается, что рецептор CCL18 представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR). Однако долгое время научное сообщество не идентифицировало его физиологические рецепторы, пока не было предложено три возможных рецептора: PITPNM3, GPR30 и CCR8. Стоит отметить, что PITPNM3 экспрессируется только в клетках рака молочной железы и не связан с Т-клетками и В-клетками, что делает его важным в передаче ракового сигнала.
Функция эффекта
CCL18 выполняет разнообразные функции, включая содействие активации иммунной системы и толерантности, а также поддержание гомеостаза. Особенно при аллергической астме и других заболеваниях гиперчувствительности экспрессия CCL18 значительно увеличивается, и он играет незаменимую роль в реакции Т-хелперов 2-го типа.
Активация иммунитета
Было показано, что CCL18 потенциально повышает активность иммунной системы при астме и аллергических реакциях, а в качестве адъюванта в вакцинах против малярии CCL18 также продемонстрировал свою важность в привлечении иммунных клеток.
Иммуносупрессия
Помимо иммуностимулирующего действия, CCL18 также проявляет мощные иммунодепрессивные функции. Он может побуждать незрелые дендритные клетки дифференцироваться в ингибирующие дендритные клетки, которые могут продуцировать CCL18 и трансформировать макрофаги в тип M2, что дополнительно способствует подавлению и восстановлению иммунитета.
Вовлеченность в заболевание
CCL18 играет ключевую роль в аномальной экспрессии многих заболеваний. Например, при раке груди CCL18 способствует метастазированию раковых клеток, связываясь с PITPNM3. При аутоиммунных и аллергических заболеваниях, таких как астма и артрит, экспрессия CCL18 значительно повышается и тесно связана с симптомами у пациента.
Столкнувшись со сложностью внутренней регуляции организма, станет ли CCL18 новой мишенью для будущей иммунотерапии?
