Language
Country/Area
No result found
Что такое NEDDylation? Как этот процесс меняет судьбу белков?
Внутри клеток белки играют множество ролей, и реализация этих ролей часто регулируется различными модификациями. NEDDилирование — важный процесс модификации белка, аналогичный другому более известному процессу модификации — убиквитинированию, который влияет на жизненный цикл и функциональную работу клеток. NEDD8 представляет собой убиквитиноподобный белок, кодируемый геном NEDD8 у человека. Соответствующее название этого белка у мышиных дрожжей — Rub1. Функция NEDD8 тесно связана с процессом его модификации, который не только влияет на судьбу белка, но также тесно связан с биологическими явлениями, такими как клеточный цикл, репарация ДНК и рак.
После того, как NEDD8 становится ковалентно связанной формой, он может влиять на активность специфических белков, а его регуляторная способность в определенной степени меняет судьбу этих белков.
Запуск и реализация процесса NEDDylation
Процесс NEDDylation похож на убиквитинирование, начиная с активации NEDD8. NEDD8 требует активации определенных ферментов. Этот процесс достигается с помощью NEDD8-активирующего фермента E1, состоящего из APPBP1 и UBA3. Во время этого процесса UBA3 активирует NEDD8 посредством АТФ-зависимой реакции с образованием высокоэнергетического промежуточного тиоэфира. После активации NEDD8 он переносится на фермент E2 UbcH12 и в конечном итоге связывается со специфическим субстратом в присутствии соответствующего фермента E3.
Субстрат и функция NEDD8
По оценке Брауна и др., наиболее известными субстратами NEDD8 являются белки куллин (такие как CUL1 и CUL2 и т. д.), которые отвечают за роль молекулярных каркасов для убиквитинлигаз куллин-RING ( CRL). NEDDylation ковалентно связывает структуру NEDD8 с консервативным остатком лизина в куллине. Этот процесс способствует убиквитинирующей активности CRL, что впоследствии приводит к семантическим структурным изменениям и оптимизирует доставку убиквитина к мишени.
Механизм удаления NEDD8
Удаление NEDD8 в основном состоит из нескольких различных протеаз, таких как UCHL1, UCHL3 и USP21, которые обладают двойной специфичностью в отношении NEDD8 и убиквитина. Кроме того, специфические ферменты, удаляющие NEDD8, включают сигнальный комплекс COP9, который может удалять NEDD8 из куллина, а также NEDP1 (также известный как DEN1, SENP8) и другие ферменты.
Роль NEDD8 в восстановлении ДНК
Когда ДНК повреждена, накопление NEDD8 претерпевает динамические изменения в поврежденном месте. Процесс NEDDylation при репарации накопления ДНК является дополнительным путем глобальной репарации генома (GGR). В этом процессе активация Cul4A имеет решающее значение для прогрессирования GGR-NER после повреждения ДНК, вызванного УФ-излучением. Кроме того, NEDD8 также играет важную роль в восстановлении двухцепочечных разрывов, особенно в пути негомологичного соединения концов (NHEJ), используемом для восстановления двухцепочечных разрывов.
В процессе NHEJ образование гетеромеров Ku70/Ku80 является ключевым этапом на первом этапе, но эти гетеромеры должны быть удалены после репарации, иначе они будут препятствовать прогрессу транскрипции и репликации.
Потенциальное применение в химиотерапии рака
Исследования показывают, что чрезмерное метилирование генов восстановления повреждений ДНК может быть ранней стадией прогрессирования рака. Активация NEDD8 играет важную роль в путях восстановления ДНК, таких как NER и NHEJ. Если активация NEDD8 ингибируется, недостаточная способность репарации ДНК приведет к гибели клеток, что может оказать более существенное влияние на раковые клетки, чем на нормальные клетки. Соответствующие исследования показали, что противоопухолевый препарат певонедистат (MLN4924) может значительно повысить эффективность лечения рака и показал многообещающие результаты в многочисленных клинических испытаниях.
Прогресс в доклинических исследованиях
Взаимодействие активации NEDD8 и PPARγ играет решающую роль в адипогенезе и накоплении липидов. Было показано, что певонедистат предотвращает ожирение и непереносимость глюкозы, вызванные диетой с высоким содержанием жиров, у мышей путем его введения. Кроме того, было обнаружено, что NEDD8 ингибирует транспорт NF-κB, и также активно ведутся клинические исследования с использованием того же препарата для лечения различных типов рака.
Будь то потенциал регулирования функции клеток или лечения рака, NEDD8 и пути его модификации демонстрируют разнообразные возможности применения. Раскроют ли будущие исследования больше информации об этом процессе, что приведет к созданию новых методов лечения?
