Language
Country/Area
No result found
Khám phá cấu trúc kỳ diệu của YAP1: Thiết kế mô-đun độc đáo của bộ đồng điều chỉnh phiên mã này là gì?
YAP1 (Protein liên kết Yes 1), còn được gọi là YAP hoặc YAP65, là một nhân tố điều hòa lõi phiên mã giúp thúc đẩy quá trình phiên mã của các gen liên quan đến sự tăng sinh tế bào và ức chế sự biểu hiện của các gen gây chết tế bào. YAP1 là một thành phần của con đường truyền tín hiệu Hippo, giúp điều chỉnh kích thước cơ quan, khả năng tái tạo và hình thành khối u. Ban đầu nó được xác định bằng cách tương tác với miền liên kết SH3 của protein tyrosine kinase Yes và Src.
YAP1 được coi là một gen gây ung thư mạnh và có biểu hiện gia tăng ở nhiều loại bệnh ung thư ở người.
Cấu trúc
Việc nhân bản gen YAP1 đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc xác định các cấu trúc protein mô-đun, đặc biệt là vùng được gọi là miền WW. Hai dạng đồng phân mối nối của sản phẩm gen YAP1 ban đầu đã được xác định, được đặt tên lần lượt là YAP1-1 và YAP1-2. Sự khác biệt giữa hai dạng này là YAP1-2 có thêm một miền WW mã hóa 38 axit amin. Ngoài miền WW, cấu trúc mô-đun của YAP1 còn chứa vùng giàu proline nằm ở đầu cuối amino, theo sau là miền tương tác yếu tố phiên mã TEAD (TID). Có một miền WW duy nhất trong đồng dạng YAP1-1, trong khi đồng dạng YAP1-2 sở hữu hai miền WW theo sau là mô-đun liên kết SH3 (SH3-BM). Sau SH3-BM, có mô-đun liên kết miền giao dịch (TAD) và miền PDZ (PDZ-BM).
Chức năng
YAP1 là một chất đồng hoạt hóa phiên mã. Sự tăng sinh và hoạt động của gen gây ung thư chủ yếu đến từ sự tương tác với các yếu tố phiên mã thuộc họ TEAD. Những yếu tố này có thể điều chỉnh tăng cường các gen thúc đẩy sự phát triển của tế bào và ức chế quá trình tự hủy. Một số đối tác chức năng của YAP1 đã được xác định, bao gồm RUNX, SMAD, p73, ErbB4, TP53BP2, LATS1/2, PTPN14, AMOT và ZO1/2. YAP1 và protein tương đồng gần gũi TAZ (WWTR1) của nó là tác nhân chính trong con đường ức chế khối u Hippo.
Khi con đường Hippo được kích hoạt, YAP1 và TAZ bị phosphoryl hóa trên gốc serine và sau đó được phong ấn trong tế bào chất bởi các protein 14-3-3.
Khi con đường Hippo không được kích hoạt, YAP1/TAZ sẽ xâm nhập vào nhân và điều chỉnh biểu hiện gen. Người ta đã báo cáo rằng các gen được điều chỉnh bởi YAP1 bao gồm Birc2, Birc5, yếu tố tăng trưởng mô liên kết (CTGF), hormone điều hòa axit amin (AREG), Cyr61, Hoxa1 và Hoxc13. YAP/TAZ cũng đã được chứng minh là hoạt động như các cảm biến độ cứng, điều chỉnh sự dẫn truyền cơ học độc lập với đường truyền tín hiệu Hippo.
Quy định
Điều hòa sinh hóa
Từ góc độ sinh hóa, YAP tham gia và được điều chỉnh bởi con đường truyền tín hiệu Hippo. Con đường truyền tín hiệu này bao gồm một dòng enzyme kinase dẫn đến sự "bất hoạt" của YAP và TAZ. Trong tầng tín hiệu này, TAO kinase phosphoryl hóa vòng kích hoạt của kinase MST1/2 giống Ste20 (Thr183 đối với MST1 và Thr180 đối với MST2). MST1/2 hoạt động sau đó phosphoryl hóa SAV1 và MOB1A/B, tạo khung cho các protein hỗ trợ việc huy động và phosphoryl hóa LATS1/2. LATS1/2 cũng có thể được phosphoryl hóa bởi hai bộ MAP4K. LATS1/2 tái phosphoryl hóa YAP và TAZ, liên kết chúng với 14-3-3, dẫn đến ngăn chặn YAP và TAZ trong tế bào chất.
Dẫn truyền cơ học
Ngoài ra, YAP được điều chỉnh bởi các tín hiệu cơ học, chẳng hạn như độ cứng của ma trận ngoại bào (ECM), độ căng, ứng suất cắt hoặc vùng bám dính và các quá trình này phụ thuộc vào tính toàn vẹn của khung tế bào. Hiện tượng định vị do cơ học gây ra này được cho là do nhiều yếu tố khác nhau gây ra như sự thay đổi kích thước lỗ chân lông do làm phẳng hạt nhân, kênh ion màng nhân cơ học và độ ổn định protein cơ học. Những yếu tố cơ học này cũng có liên quan đến một số tế bào ung thư nhất định, ảnh hưởng đến hoạt động của chúng thông qua việc làm mềm hạt nhân và độ cứng ECM cao hơn.
kiểu hình làm mềm hạt nhân của tế bào ung thư thúc đẩy quá trình làm phẳng hạt nhân, dẫn đến sự định vị của YAP, điều này có thể giải thích sự biểu hiện quá mức của nó trong tế bào ung thư và vai trò của nó trong việc thúc đẩy sự tăng sinh.
Ý nghĩa lâm sàng
Ung thư
Việc bãi bỏ quy định về hoạt động phiên mã qua trung gian YAP/TAZ có liên quan đến sự phát triển của sự phát triển tế bào bất thường và sự tăng hoạt động của YAP và TAZ được quan sát thấy ở nhiều bệnh ung thư. Do đó, YAP1 được coi là mục tiêu tiềm năng cho liệu pháp chống ung thư. YAP được xác định là gen tiền ung thư nhưng cũng có thể hoạt động như chất ức chế khối u trong các bối cảnh tế bào khác nhau.
Là mục tiêu của ma túy
Gen gây ung thư YAP1 trở thành mục tiêu phát triển thuốc điều trị ung thư mới. Một số hợp chất nhỏ nhất định được biết là có thể phá vỡ phức hợp YAP1-TEAD hoặc chặn chức năng liên kết của miền WW. Những phân tử nhỏ này đại diện cho các hợp chất gốc tiềm năng để phát triển các liệu pháp điều trị cho bệnh nhân ung thư bằng các gen gây ung thư YAP được tăng cường hoặc biểu hiện quá mức.
Bảo vệ thần kinh
Con đường truyền tín hiệu của Hippo/YAP có thể đóng vai trò bảo vệ thần kinh bằng cách giảm tổn thương hàng rào máu não sau chấn thương do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu não.
Đột biến
Các đột biến mất chức năng không đồng nhất ở gen YAP1 đã được xác định ở hai gia đình bị dị tật mắt nặng, có hoặc không có thêm các đặc điểm bên ngoài của mắt như mất thính lực, sứt môi và hở hàm ếch, thiểu năng trí tuệ và bệnh thận.
Trong thiết kế mô-đun của YAP1, các đặc điểm cấu trúc độc đáo này ảnh hưởng như thế nào đến các chức năng sinh học quan trọng và các ứng dụng lâm sàng tiềm năng của nó?
