Language
Country/Area
No result found
Sự cân bằng giữa sự tăng sinh và cái chết của tế bào: Con đường truyền tín hiệu của Hippo điều chỉnh các quy luật cơ bản của cuộc sống như thế nào?
Trong quá trình sinh trưởng và phát triển của động vật, một con đường truyền tín hiệu đóng vai trò then chốt, đó là con đường truyền tín hiệu của Hà mã. Con đường truyền tín hiệu này không chỉ kiểm soát kích thước cơ quan mà còn duy trì các quy luật cơ bản của sự sống bằng cách điều chỉnh sự tăng sinh tế bào và quá trình chết theo chương trình. Con đường truyền tín hiệu Hippo được đặt theo tên của một trong những thành phần tín hiệu chính của nó, Hippo protein kinase (Hpo), có đột biến có thể dẫn đến sự phát triển mô quá mức và kiểu hình giống "hà mã".
Làm thế nào các cơ quan ngừng phát triển sau khi đạt đến một kích thước nhất định là một câu hỏi cơ bản trong sinh học phát triển.
Sự phát triển của cơ quan phụ thuộc vào nhiều quá trình ở cấp độ tế bào, bao gồm sự phân chia tế bào và quá trình chết theo chương trình (tức là quá trình chết theo chương trình). Con đường truyền tín hiệu Hippo đóng vai trò quan trọng trong việc ức chế sự tăng sinh tế bào và thúc đẩy quá trình apoptosis. Vì các khối u thường có đặc điểm là sự phân chia tế bào không kiểm soát được nên con đường truyền tín hiệu Hippo ngày càng trở nên quan trọng trong nghiên cứu về bệnh ung thư ở người. Ngoài ra, con đường truyền tín hiệu Hippo cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc tự đổi mới và mở rộng tế bào gốc và tế bào tiền thân của các mô cụ thể.
Một đặc điểm đáng chú ý của con đường truyền tín hiệu Hippo là tính bảo tồn của nó. Mặc dù hầu hết các thành phần của nó lần đầu tiên được phát hiện ở ruồi giấm (Drosophila melanogaster), nhưng các gen tương đồng của nó (các gen giữ chức năng giống nhau ở các loài khác nhau thông qua quá trình hình thành loài) sau đó cũng được phát hiện trong các nghiên cứu được công nhận ở Hoa Kỳ. động vật có vú. Điều này cho phép hiểu biết về con đường này ở Drosophila để giúp xác định nhiều gen hoạt động như gen gây ung thư hoặc ức chế khối u ở động vật có vú.
Cơ chế của đường truyền tín hiệu Hippo
Con đường truyền tín hiệu Hippo bao gồm một tầng kinase cốt lõi, trong đó Hpo đóng vai trò chính trong quá trình phosphoryl hóa protein mục tiêu ở trạng thái ổn định Warts (Wts). Ở Drosophila, Hpo kinase thuộc họ protein kinase Ste-20, có vai trò điều chỉnh nhiều quá trình tế bào, bao gồm tăng sinh tế bào, chết theo chương trình và các phản ứng căng thẳng khác nhau.
Kích hoạt Wts phosphoryl hóa và làm bất hoạt chất đồng hoạt hóa phiên mã Yorkie (Yki), do đó ức chế sự tăng sinh tế bào.
Wts được phosphoryl hóa (LATS1/2 ở động vật có vú) bắt đầu hoạt động. Misshapen (Msn) và Happyhour (Hppy) là một nhóm protein khác hoạt động trên Hpo và chúng hoạt động song song với Hpo để kích hoạt Wts. Điều đáng chú ý là những kinase này thường được coi là chất điều hòa sự tiến triển, tăng trưởng và phát triển của chu kỳ tế bào.
Con đường truyền tín hiệu của hà mã và bệnh ung thư
Ở Drosophila, dòng kinase tham gia vào con đường truyền tín hiệu Hippo cũng được coi là chất ức chế khối u, đặc biệt là Yki/YAP/TAZ, được xác định là gen gây ung thư. YAP/TAZ có thể lập trình lại các tế bào ung thư để biến đổi thành tế bào gốc ung thư. Hiện tại, người ta thấy biểu hiện YAP tăng lên ở một số loại ung thư ở người, chẳng hạn như ung thư vú, ung thư đại trực tràng và ung thư gan, có thể liên quan đến vai trò của YAP trong việc khắc phục sự ức chế tiếp xúc.
Ức chế tiếp xúc là một đặc tính kiểm soát tăng trưởng cơ bản khiến các tế bào bình thường ngừng sinh sôi nảy nở sau khi đạt đến trạng thái bão hòa trong môi trường nuôi cấy hoặc in vivo.
Vì các tế bào khối u thường mất đi đặc tính ức chế tiếp xúc nên chúng không thể trải qua quá trình kiểm soát tăng trưởng thích hợp và biểu hiện các đặc điểm tăng sinh không kiểm soát được. Điều đáng chú ý là vai trò của các thành phần trong con đường Hippo đối với bệnh ung thư là không đồng nhất. Ví dụ, việc vô hiệu hóa con đường Hippo có thể tăng cường tác dụng của một số loại thuốc chống ung thư được FDA phê chuẩn. Ngoài ra, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng con đường Hippo đóng vai trò ngăn chặn khả năng miễn dịch ung thư ở chuột.
Con đường truyền tín hiệu của hà mã là mục tiêu của ma túy
Với sự hiểu biết sâu sắc hơn về con đường truyền tín hiệu của Hippo, ngày càng có nhiều công ty công nghệ sinh học tập trung vào nó như một mục tiêu tiềm năng cho thuốc. Trong số đó, Vivace Therapeutics và Nivien Therapeutics đang tích cực phát triển các chất ức chế kinase nhắm vào con đường Hippo để phát triển các liệu pháp chống ung thư mới.
Điều chỉnh kích thước cơ quan của con người
Trái tim là cơ quan được hình thành sớm nhất trong quá trình phát triển của động vật có vú. Một trái tim có kích thước và chức năng bình thường rất quan trọng đối với toàn bộ vòng đời của con người. Tuy nhiên, tiềm năng tái tạo của tim người trưởng thành còn hạn chế và các nghiên cứu về con đường Hippo đã cho thấy vai trò quan trọng của nó trong việc điều chỉnh kích thước tim. Kích hoạt bộ hợp chất phiên mã protein liên quan đến Yes giúp cải thiện quá trình tái tạo tim, một phát hiện mang lại những ý tưởng mới trong điều trị bệnh tim.
Con đường Hippo cũng được điều chỉnh bởi các tín hiệu ngược dòng như căng thẳng cơ học và căng thẳng oxy hóa trong sinh lý tim.
Tổn thương hoặc bệnh tật quá mức ở tim có thể dẫn đến mất tế bào cơ tim, dẫn đến suy tim, là một trong những nguyên nhân quan trọng gây ra bệnh tật và tử vong ở con người.
Trong con đường truyền tín hiệu của Hippo, protein TAZ của Hippo thường bị nhầm lẫn với gen TAZ không liên quan. Tên chính thức của protein Hippo TAZ là WWTR1, trong khi tên chính thức của MST1 và MST2 lần lượt là STK4 và STK3. Các ký hiệu gen chính thức được sử dụng trong cơ sở dữ liệu tin sinh học và các đoạn mồi PCR thương mại hoặc siRNA cũng sử dụng tên chính thức.
Nghiên cứu về con đường truyền tín hiệu của Hippo thể hiện nghệ thuật cân bằng giữa sự sinh sôi và cái chết. Trong những trường hợp nào chúng ta cần sự cân bằng này và làm cách nào chúng ta có thể điều chỉnh quá trình này?
