Language
Country/Area
No result found
Vũ điệu của việc lắp ghép phân tử: Các protein và phối tử điều chỉnh lẫn nhau một cách trang nhã như thế nào?
Trong lĩnh vực mô hình hóa phân tử, ghép nối phân tử là phương pháp dự đoán hướng ưu tiên của một phân tử so với phân tử thứ hai khi phối tử và mục tiêu được kết hợp với nhau để tạo thành phức hợp ổn định. Kiến thức về hướng ưu tiên sau đó có thể được sử dụng để dự đoán cường độ liên kết hoặc ái lực liên kết giữa hai phân tử, thường đạt được thông qua nhiều hàm tính điểm khác nhau. Sự liên kết giữa các phân tử có liên quan về mặt sinh học, chẳng hạn như protein, peptide, axit nucleic, carbohydrate và lipid, đóng vai trò trung tâm trong quá trình truyền tín hiệu. Hơn nữa, sự định hướng tương đối giữa hai đối tác tương tác có thể ảnh hưởng đến loại tín hiệu được tạo ra (ví dụ: chất chủ vận so với chất đối kháng). Do đó, quá trình ghép nối phân tử cực kỳ hữu ích trong việc dự đoán cường độ và loại tín hiệu.
Cấu trúc gắn kết phân tử là một trong những phương pháp được sử dụng phổ biến nhất trong thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc vì nó có thể dự đoán cấu hình liên kết của các phối tử phân tử nhỏ với các vị trí liên kết mục tiêu thích hợp.
Sự kết nối phân tử có thể được xem như một bài toán về "ổ khóa và chìa khóa", tìm "chìa khóa" có hướng tương đối chính xác để mở "ổ khóa". Ở đây, protein có thể được coi là "ổ khóa" và phối tử là "chìa khóa". Ghép nối phân tử được định nghĩa là một bài toán tối ưu hóa để mô tả hướng tương đối tốt nhất của các phối tử liên kết với một protein cụ thể. Tuy nhiên, vì cả phối tử và protein đều linh hoạt nên một phép so sánh phù hợp hơn là sử dụng từ "găng tay và bàn tay". Trong quá trình gắn kết, phối tử và protein điều chỉnh cấu hình của chúng để đạt được "sự phù hợp tốt nhất" tổng thể và kết quả của sự điều chỉnh cấu hình này được gọi là "thích ứng cảm ứng".
Phương pháp giao diện
Có hai phương pháp đặc biệt phổ biến trong cộng đồng ghép nối phân tử. Một cách tiếp cận sử dụng các kỹ thuật khớp nối để mô tả protein và phối tử như các bề mặt bổ sung. Phương pháp thứ hai mô phỏng quá trình gắn kết thực tế và tính toán năng lượng tương tác từng cặp giữa phối tử và protein. Cả hai phương pháp đều có những ưu điểm đáng kể nhưng cũng có những hạn chế nhất định.
Sự bổ sung hình dạng
Phương pháp bổ sung hình dạng/phù hợp hình học mô tả protein và phối tử như một tập hợp các đặc điểm cho phép gắn kết. Những đặc điểm này có thể bao gồm mô tả bề mặt phân tử/bề mặt bổ sung. Trong trường hợp này, bề mặt phân tử của thụ thể có thể được mô tả bằng diện tích bề mặt có thể tiếp xúc với dung môi, trong khi bề mặt phân tử của phối tử có thể được mô tả bằng mô tả bề mặt tương ứng của nó. Sự bổ sung giữa hai bề mặt này không chỉ giới hạn ở mô tả hình dạng phù hợp mà còn có thể giúp tìm ra các tư thế bổ sung để ghép nối các phân tử mục tiêu và phối tử.
Mô phỏng
Việc mô phỏng quá trình lắp ghép phức tạp hơn. Trong phương pháp này, một khoảng cách vật lý nhất định được duy trì giữa protein và phối tử cho đến khi phối tử tìm được vị trí tốt nhất để đi vào vị trí hoạt động của protein sau một số "chuyển động". Những chuyển động này bao gồm những thay đổi của vật rắn như chuyển động tịnh tiến và quay, cũng như những thay đổi bên trong cấu trúc phối tử, bao gồm cả chuyển động quay của góc xoắn. Mỗi chuyển động đều tạo ra sự thay đổi về tổng năng lượng, vì vậy sau mỗi chuyển động, tổng năng lượng của hệ thống cần được tính toán.
Ưu điểm rõ ràng của mô phỏng là nó dễ dàng kết hợp tính linh hoạt của phối tử, trong khi các kỹ thuật bổ sung hình dạng phải sử dụng các phương pháp thông minh để kết hợp tính linh hoạt này.
Đánh giá việc neo đậu
Sự phụ thuộc lẫn nhau giữa các mẫu và các chức năng chấm điểm cho quá trình ghép nối phân tử sẽ ảnh hưởng đến khả năng của các kỹ thuật ghép nối trong việc dự đoán các tư thế khả thi hoặc ái lực liên kết của các hợp chất mới. Do đó, các giao thức kết nối thường cần được đánh giá (khi có dữ liệu thực nghiệm) để xác định khả năng dự đoán của chúng. Độ chính xác của quá trình ghép nối thường được đánh giá bằng cách tính điểm số khớp hoặc bằng cách thu thập thông tin về chất tăng cường từ các phân tử liên kết đã biết.
Sự phát triển của nhiều phương pháp tính toán sẽ làm cho quá trình xây dựng kết nối phân tử trở nên đáng tin cậy và chính xác hơn.
Vậy, khi công nghệ tiến bộ và sức mạnh tính toán tăng lên, công nghệ ghép nối phân tử sẽ tiếp tục cải thiện sự hiểu biết và ứng dụng của chúng ta trong thiết kế thuốc trong tương lai như thế nào?
