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你知道吗？NMD是如何驱动细胞修复基因错误的？揭开其神秘面纱！
Nonsense-mediated mRNA decay（NMD）是一种在所有真核生物中存在的监测通路，其主要功能是通过消除包含早期终止密码子（premature stop codons）的mRNA转录本来减少基因表达中的错误。这一过程对于减少因翻译这些畸变mRNA而导致的有害蛋白质的产生至关重要。 NMD的发现可以追溯到1979年，当时在真核细胞和酵母中几乎同时被描述，表明这一机制在进化上具有广泛的保守性和重要的生物学意义。
这一机制能够消除在alleles上转录的早期终止密码子带来的意外低浓度mRNA。
监测通路的运作机制
NMD的过程主要涉及几个关键蛋白质，其中在酵母Saccharomyces cerevisiae中，主要的三个因素包括UPF1、UPF2和UPF3（在人体中对应的为UPF3A和UPF3B）。这些因子组成了NMD通路的保守核心。当mRNA经过剪接后，UPF2和UPF3会成为剪接后的外显子-外显子接合复合体（EJC）的一部分并与mRNA结合。
NMD的检测过程发生在mRNA翻译的过程中。当第一轮翻译后，若仍有EJC蛋白结合在mRNA上，NMD便会被激活。
影响NMD效率的分子规则
NMD通路的效率受到多种分子特征的影响。在有关NMD的研究中，发现了一些核心的分子规则，如EJC模型、起始邻近效应、外显子长度和早期终止密码子到正常终止密码子的距离等，这些都会影响NMD对异常mRNA的识别和降解效率。
例如，若早期终止密码子位于最后EJC上游，NMD一般会被触发，但若其位于下游，则NMD则通常效率较低。
遗传突变与NMD的关联
NMD的存在虽然能够有效减少错误密码子，但突变仍然可能导致健康问题。例如，β地中海贫血就是由于β-球蛋白基因上游的突变引起的。只有一个受影响等位基因的个体，通常会体现出极低的突变β-球蛋白mRNA。
这些突变同样可导致Marfan综合征的出现，后者是由于fibrillin 1基因的突变，且其表型影响与NMD密切相关。
NMD在免疫反应中的作用
此外，NMD也参与了免疫原性框移突变衍生抗原的调控。由于框移突变会导致产生异常蛋白，而这些异常蛋白通常能被免疫系统识别为新抗原。然而，这些突变也可能导致NMD的激活，从而降低这些异常mRNA的表达。
科研中的应用
NMD在基因调控中的重要性使其成为研究中的一个新兴领域。通过研究NMD，科学家能够找到某些遗传疾病的原因，并进一步探索哺乳类动物中的剂量补偿机制。
例如，POMC基因的突变被发现与诸多代谢过程有关，并影响体重的调控。
最后，NMD的规则在设计CRISPR-Cas9实验时也至关重要，因为这些实验可能会导致框移突变并产生早期终止密码子。
随着我们对NMD机制及其生物学意义的深入了解，这一领域可能会揭示更多基因表达调控的奥秘。你是否想知道NMD能否成为治疗基因突变相关疾病的新方向？
