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从免疫缺陷到人类免疫系统：人类化小鼠模型的奇妙演变是什么？
在医学研究领域内，人类化小鼠的出现为探索人类疾病的机制提供了前所未有的机会。这些基因修改的小鼠拥有功能性的人类基因、细胞、组织或器官，使其成为理解人类特有生理和病理的理想模型。此类小鼠广泛应用于生物及医学研究，尤其在人类治疗的开发过程中扮演关键角色。
人类化小鼠模型可用于获取对人类特异性病理的洞察，这对于免疫系统的深层理解至关重要。
回顾人类化小鼠的历史，1980年代的无胸腺小鼠（nude mouse）与重度联合免疫缺陷小鼠（SCID mouse）是重要的里程碑。这些小鼠的发现为后续的研究铺平了道路。最早的无胸腺小鼠通过基因突变导致胸腺发育不全，因此无法产生成熟的T细胞。尽管无胸腺小鼠在研究免疫疾病时有所应用，但由于其仍保持B细胞和自然杀手细胞（NK细胞），不适合作为理想的人类化小鼠模型。
随着科学的进步，研究者将SCID突变转移到非肥胖糖尿病小鼠（NOD），成功开发出NOD-scid小鼠，这些小鼠缺乏T细胞、B细胞和NK细胞，使人类细胞的重建成为可能。接下来的重大突破是引入了IL-2受体（IL2rg）突变，进一步发展出NOD-scid-γcnull小鼠（NSG或NOG），这些小鼠对多种白细胞介素信号发生功能缺失，成为效能更强的人类化小鼠模型。
这些模型的发展使得研究人员能够在体内环境中以更真实的方式观察人类免疫反应。
随着时间的推移，科研人员又进一步优化了这些模型，特别是在RAG基因的敲除上。这最终导致了一种无B细胞、T细胞，甚至是巨噬细胞和树突细胞的RAGnull NSG小鼠，这些小鼠是目前已知的免疫缺陷最严重的小鼠模型。然而，这类模型仍然缺乏人类主要组织相容性抗原的人类白细胞抗原（HLA），这使得人类T细胞在移植后无法识别人类抗原呈递细胞，从而影响了免疫反应的正常运作。
研究者在NSG RAGnull小鼠中引入了HLA I和HLA II的转基因，这为建立人类T细胞的多样化 repertoire 和相应的免疫反应铺平了道路。这样的基因修改小鼠，更像是人类与动物的杂交体，为研究人类免疫系统提供了重要的实验平台。
不同类型的人类化小鼠模型
人类化小鼠可通过将功能性的人类细胞移植到免疫缺失小鼠中，或通过基因工程技术来创建，以下是几种主要的人类化小鼠模型的简介：
Hu-PBL-scid模型
此模型通过将人类外周血淋巴细胞（PBMCs）注入免疫缺陷小鼠，已被广泛应用于研究与EB病毒、HIV感染及自体免疫疾病相关的病理，并为研究精神病理学因素提供了深入的见解。这一模型的建立过程相对简单，且能快速投入使用。
Hu-SRC-scid模型
Hu-SRC-scid模型则通过在免疫缺陷小鼠中植入人类CD34+造血干细胞，为研究多系统发育建立了更为成熟的免疫系统。然而，此模型成熟所需的时间较长，且某些免疫细胞的水平仍然较低。
BLT模型
BLT模型是一种包含人类造血干细胞、骨髓、肝脏和胸腺的高效模型，展现了完整且功能性的人类免疫系统。这种模型虽然在重建人类免疫细胞方面表现出色，却因需要外科手术植入而相对复杂。
这些模型的发展不仅丰富了人类疾病的研究，也是未来医疗创新不可或缺的部分。
已建立的人类疾病模型
人类化小鼠模型在若干疾病机制的研究上展示了巨大的潜力，包括传染病、癌症、自体免疫疾病等。这些模型使得研究者能够探究多种与人类疾病相关的相关因素及其发病机制。
传染病
研究人员在这些小鼠模型上成功探讨了人类免疫缺陷病毒（HIV）、埃博拉病毒、肝炎病毒等多种人类特异性病原体，大大推进了对这些疾病的理解。
癌症
根据使用的人类细胞或组织类型，人类化小鼠模型可分为患者衍生的异种移植（PDX）模型和细胞株衍生的异种移植模型。这些模型在癌症药物的前期临床研究中发挥了重要作用。
自体免疫疾病
人类化小鼠的使用使得研究自体免疫疾病的可能性大大增加，无论是多发性硬化症还是系统性红斑狼疮等，研究人员都能够更加深入地了解其背后的免疫反应。
随着人类化小鼠模型的持续发展，科研人员在理解人类免疫系统和疾病的复杂性方面取得了长足的进步。但是，这些模型的潜在限制和道德考量仍需要在未来的研究中仔细考量，是否能有效融入我们的科学与医疗进步中，仍然是一个值得我们深思的问题?
