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细菌如何在宿主内生存？揭开内吞和分泌路径的神秘面纱！
在微观世界里，细菌与宿主之间的交互作用充满了复杂性与挑战。致病细菌为了在宿主内生存，会分泌一系列被称为「效应蛋白」的蛋白质，主要透过三种不同的分泌系统：第三型分泌系统(T3SS)、第四型分泌系统(T4SS)以及第六型分泌系统(T6SS)。这些效应蛋白不仅帮助细菌入侵宿主组织，还能抑制宿主的免疫反应，为细菌的存活提供必要的支持。
一些细菌仅注入少量效应蛋白，而另一些则可能注入数十甚至数百种。
例如，引起瘟疫的细菌(如 Yersinia pestis) 若失去 T3SS，其致病性会彻底消失，即使直接进入血液中也是如此。在此过程中，格兰阴性微生物还可能利用细菌外膜囊泡，通过膜囊泡运输途径转运效应蛋白和致病因子，借此改变环境或攻击目标细胞，例如在宿主与病原体的接口处。
效应蛋白的多样性
许多致病细菌已知具有分泌效应蛋白，但对于大多数物种而言，具体数量依然未知。随着病原体基因组的测序完成，可以根据蛋白序列相似性预测效应蛋白，但这种预测并不总是准确。此外，对于预测出的效应蛋白是否真正被分泌到宿主细胞内的实验证明也相当困难，因为每种效应蛋白的含量通常非常微小。
例如，Tobe 等(2006)为致病性 E. coli 预测了超过 60 种效应蛋白，但仅能证明其中39种能够被分泌到人类 Caco-2 细胞中。
即便在同一细菌物种内，不同的菌株往往也具有不同的效应蛋白库。例如，植物病原细菌 Pseudomonas syringae 在一个菌株中发现了14种效应蛋白，但在多个不同的菌株中则发现了超过150种效应蛋白。
作用机制
鉴于效应蛋白的多样性，它们对细胞内的各种过程有着不同的影响。一些致病性 E. coli、Shigella、Salmonella 和 Yersinia 的 T3SS 效应蛋白可以调控细胞骨架的动态，帮助细菌自身的附着或入侵，阻止吞噬作用，调节细胞凋亡途径，并操控宿主的免疫反应。
例如，吞噬细胞能辨识并「吞食」细菌，但 Yersinia 通过转运效应蛋白来抑制细胞骨架的排列，从而阻碍吞噬作用。
在内吞过程中，某些细菌如 Salmonella 和 Shigella 则进入宿主细胞并生存。 Salmonella 会操控内体溶酶体通路，创建一个称为 Salmonella 含有的空泡(SCV)，而这对其内部存活至关重要。随着 SCV 的成熟，它们会移动至微管组织中心(MTOC)，并依赖 T3SS 效应蛋白 SseF 和 SseG 产生 Salmonella 引发的丝状结构(Sif)。相对而言，Shigella 则通过 T3SS 效应蛋白 IpaB 和 C 的作用迅速溶解其空泡。
免疫逃逸
许多致病细菌也开发出来的机制以避免宿主的免疫反应。以 EPEC/EHEC 为例，其效应蛋白 EspG 能够降低白介素-8(IL-8)的分泌，从而影响宿主的免疫系统。 EspG 作为 Rab GTP 酶激活蛋白 (Rab-GAP) 的功能，会使 Rab-GTP 酶陷入不活跃的 GDP 结合状态，进而减少内质网—高基氏体运输的过程。
此外，致病细菌还具备阻止宿主细胞凋亡的能力，进而维持其生存环境。
例如，EPEC/EHEC 的效应蛋白 NleH 和 NleF 会阻止细胞凋亡，Shigella 效应蛋白 IpgD 和 OspG 则通过磷酸化并稳定 MDM2 蛋白来阻止凋亡。 Salmonella 则通过依赖效应蛋白 AvrA 和 SopB 的方式来抑制宿主细胞凋亡及激活生存信号。
免疫反应的影响
人类细胞能够辨识病原体相关分子模式(PAMPs)，当细菌与这些受体结合时，会启动信号转导路径如NF-kB 和MAPK 通路，这会导致细胞释放细胞激素及调节免疫反应的因子。许多细菌效应蛋白会影响 NF-kB 的信号传递。例如，EPEC/EHEC 的效应蛋白 NleE、NleB、NleC、NleH 和 Tir 是免疫抑制效应蛋白，主要针对 NF-kB 信号通路中的蛋白。
NleC 被证实能够切割 NF-kB p65 对，进而抑制 IL-8 的产生。
随着对细菌效应蛋白研究的深入，科学家们也为其提出了许多相关的资料库与在线资源，以协助进行细菌效应蛋白的预测和功能分析。
随着这些微观过程的逐步揭示，我们不禁思考：在这场宿主与病原体的长期博弈中，人类又该如何持续提升我们的防卫机制，以应对未来可能出现的致病挑战呢？
