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在癌症研究的历史中，关于肿瘤及其转移的观念发生了显著的变化。在1863年，德国病理学家鲁道夫·维尔乔 (Rudolf Virchow) 首次提出了炎症与癌症之间的联系，为后来肿瘤微环境 (tumor microenvironment, TME) 的概念铺平了道路。然而，真正将肿瘤微环境与癌症转移之间的关系引入科学讨论的，是1889年斯蒂芬·帕捷 (Stephen Paget) 提出的「种子与土壤」理论，这一理论不仅说明了癌细胞的转移趋向，也强调了肿瘤与其周围微环境之间的复杂关系。
肿瘤细胞想要成功转移，就必须在合适的微环境中生长，这就像种子需要肥沃的土壤才能发芽长大。
随着时间的推移，肿瘤学领域的学者们对这一理论的理解不断深化。1928年，詹姆斯·尤因 (James Ewing) 挑战了帕捷的思路，主张癌细胞转移的能力主要受解剖及血流动力学因素的影响，并指出肿瘤细胞在第一个连接的器官中更容易滞留，这并非完全依赖于周围的组织环境。这一观点暗示，肿瘤细胞内部的特性或突变可能在其转移潜力上起着核心作用。
1970年代，以赛亚·费德勒 (Isaiah Fidler) 的研究进一步扩展了这一领域，他提出的一种互补假设强调了血流的机械方面与某些器官的特异性转移。
肿瘤的转移不仅是随着血流的物理运动，也是有目标地瞄准特定器官。
近年来，科学家们开始重视淋巴细胞在肿瘤微环境中的角色，研究显示肿瘤浸润T细胞和B细胞，以及自然杀手（NK）细胞的活动与肿瘤特性密切相关。肿瘤浸润的T细胞被发现拥有强大的抗肿瘤功能，但在肿瘤微环境的抑制下，其细胞毒性却显得不足。
血管系统的重要性
肿瘤的生长与其血管系统密不可分，因为血管为肿瘤提供氧气、营养和生长因子。当肿瘤直径小于1-2毫米时，氧气和养分可通过被动扩散供应。然而，随着肿瘤的增大，中心的部分常会远离现有的血液供应，导致肿瘤微环境出现缺氧和酸化的情况。在这种情况下，肿瘤会促进血管生成，并且这一过程与肿瘤的恶性程度有密切关联。
血管生成的上调使癌细胞得以继续增长，而这被视为癌症的特征之一。
肿瘤微环境中的免疫细胞
肿瘤微环境中的免疫细胞可以分为促肿瘤的和抑制肿瘤的。这些细胞如髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞具有促进肿瘤生长的特性，而有些免疫细胞如细胞毒性T细胞和自然杀手细胞则能够抑制肿瘤增长。然而，由于肿瘤微环境的影响，许多拥有抗肿瘤能力的免疫细胞会被抑制，使得肿瘤得以进一步生长。
例如，髓源性抑制细胞可以影响T细胞反应，促进血管生成并支持转移。肿瘤相关的巨噬细胞多为M2表型，随着肿瘤的发展，它们的数量和活性也在不断增加，被视为肿瘤与致炎反应之间的连结点。
肿瘤相关巨噬细胞的存在与预后不良密切相关，它们通过提供促进转移的微环境，反过来提高肿瘤细胞的生存率。
总结
通过回顾从维尔乔的发现到尤因的挑战，再到现代对肿瘤微环境的深入研究，我们可以理解肿瘤转移是一个多因素相互作用的过程，而未来的治疗策略需要考虑这些复杂的生物学环境。在医学界，我们有必要继续探索这些动态因素，以及它们如何在肿瘤进展中发挥作用，从而开发出更有效的治疗方法。我们是否真的了解肿瘤与其微环境之间的所有关系，并能充分利用这些知识来改善治疗效果呢?
