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环绕bHLH的生物奇迹：这些转录因子如何调控我们的生物钟？
基本螺旋环-螺旋（bHLH）是蛋白质的一种结构基序，构成了最大型的合二为一转录因子家族之一。这里的「基本」并不指其复杂程度，而是指这些转录因子含有一些基本氨基酸残基，有助于与DNA结合。 bHLH转录因子在生物发展和细胞活动中扮演着重要角色，特别是BMAL1-Clock（也称为ARNTL）作为分子生物钟中的核心转录复合物。在癌症研究中，像c-Myc和HIF-1等基因因其对细胞生长和代谢的影响也被广泛关注。
结构
bHLH结构的特征是由两条α-螺旋通过一个环连接而成。转录因子（包括这种型别）通常是二聚体形式，其中一条螺旋包含基本氨基酸残基，以促进DNA结合。其中一条螺旋相对较小，灵活的环能够使其折叠及与另一条螺旋紧密结合。较大的螺旋通常包含DNA结合区域。 bHLH蛋白通常与共识序列E-box（CANNTG）结合，而典型的E-box是CACGTG（互为反向的序列）。不过，一些bHLH转录因子，特别是bHLH-PAS家族的成员，则会结合相似的非互为反向序列。 bHLH转录因子可进行同二聚或异二聚，形成各种各样的二聚体，每一种都有特定功能。
范例
一项系统发育分析表明，bHLH蛋白可分为六大主要组别，分别用字母A到F标记。以下是含有bHLH的转录因子的例子：
GROUP A
MyoD、Myf5、Beta2/NeuroD1、Scl（也称为Tal1）、前神经bHLH基因如p-CaMKII和pSer(336)NeuroD、Neurogenins。
GROUP B
MAX、C-Myc、N-Myc、TCF4（转录因子4）。
GROUP C
这些蛋白质在bHLH区域后含有两个额外的PAS区域，包括AhR、BMAL-1-CLOCK、HIF、NPAS1、NPAS3和MOP5。
GROUP D
EMC。
GROUP E
HEY1和HEY2。
GROUP F
这些蛋白包含一个额外的COE区域，包括EBF1。
调控
由于许多bHLH转录因子具有异二聚性，因此它们的活性通常受到亚基二聚的高度调控。一个亚基的表达或可用性经常受到控制，而另一个亚基则是持续表达的。许多已知的调控蛋白，如果蝇的extramacrochaetae蛋白，拥有螺旋–环–螺旋结构，但缺乏基本区域，无法独立与DNA结合。它们能够与具有bHLH结构的蛋白质形成异二聚，并使其作为转录因子的能力失效。
历史回顾
1989年，Murre等人证明了各种bHLH蛋白的二聚体与一段短DNA基序（后来称为E-box）结合。这个E-box的DNA序列为CANNTG，其中N可为任意核苷酸。 1994年，Harrison和Pabo的团队结晶了与E-box结合的bHLH蛋白，显示平行4-螺旋束的基序使基本序列得以与E-box的主沟特定核苷酸之间互动。 1994年Wharton等人识别出由一组含有PAS区域的bHLH蛋白（bHLH-PAS蛋白）所结合的非对称E-box，包括Single-minded（Sim）和芳香烃受体。 1995年，Semenza的团队确定了缺氧诱导因子（HIF）作为一种与相关非对称E-box结合的bHLH-PAS异二聚体。 2009年，Grove、De Masi等人识别出由少数bHLH蛋白结合的崭新短DNA基序，定义为“E-box-like序列”，其形式为CAYRMK，其中Y代表C或T，R是A或G，M是A或C，K是G或T。
人类的毛螺旋–环–螺旋DNA结合域蛋白
AHR; AHRR; ARNT; ARNT2; ARNTL; ARNTL2; ASCL1; ASCL2; ASCL3; ASCL4; ATOH1; ATOH7; ATOH8; BHLHB2; BHLHB3; BHLHB4; BHLHB5; BHLHB8; CLOCK; EPAS1; FERD3L; FIGLA; HAND1; HAND2 ; HES1; HES2; HES3; HES4; HES5; HES6; HES7; HEY1; HEY2; HIF1A; ID1; ID2; ID3; ID4; KIAA2018; LYL1; MASH1; MATH2; MAX; MESP1; MESP2; MIST1; MITF; MLX; MLXIP ; MLXIPL; MNT; MSC; MSGN1; MXD1; MXD3; MXD4; MXI1; MYC; MYCL1; MYCL2; MYCN; MYF5; MYF6; MYOD1; MYOG; NCOA1; NCOA3; NEUROD1; NEUROD2; NEUROD4; NEUROD6; NEUROG1; NEUROG2; NEUROG3 ; NHLH1; NHLH2; NPAS1; NPAS2; NPAS3; NPAS4; OAF1; OLIG1; OLIG2; OLIG3; PTF1A; SCL; SCXB; SIM1; SIM2; SOHLH1; SOHLH2; SREBF1; SREBF2; TAL1; TAL2; TCF12; TCF15; TCF21; TCF3 ; TCF4; TCFL5; TFAP4; TFE3; TFEB; TFEC; TWIST1; TWIST2; USF1; USF2。
随着对bHLH转录因子的研究深入，科学家们开始认识到这些蛋白质在调控生物钟及基因表达的重要性。
随着科学界对bHLH结构及其功能的探索越来越深入，我们不禁要思考，这些转录因子还能揭示我们生命中哪些未解之谜呢?
