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NRTIs和NNRTIs的神秘对决：它们之间有什么不同之处？
反转录酶抑制剂（RTIs）是一类用于治疗HIV感染或艾滋病的抗病毒药物，并在某些情况下也用于治疗乙型肝炎。 RTIs通过抑制反转录酶的活性来干扰HIV和其他逆转录病毒的复制过程。
当HIV感染细胞时，反转录酶会将病毒的单链RNA基因组复制成双链病毒DNA。随后，病毒DNA会整合入宿主染色体DNA，这使得宿主细胞的过程（如转录和翻译）可以生成病毒。 RTIs能够阻止反转录酶的酶活性，进而阻止双链病毒DNA的合成，从而抑制HIV的增殖。对于其他类型的病毒，类似的过程也会发生。以乙型肝炎病毒为例，它携带的遗传物质是DNA，并利用依赖RNA的DNA聚合酶进行复制。一些用作RTIs的化合物也可以抑制HBV复制；当以这种方式使用时，它们被称为聚合酶抑制剂。
RTIs根据其作用机制分为四种类型：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）、核苷酸类逆转录酶抑制剂（NtRTIs）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）和核苷酸逆转录酶转位抑制剂（NRTTIs）。
各类RTIs的作用机制
NRTIs和NtRTIs的抗病毒效果基本相似；它们是合成病毒DNA所需的天然脱氧核苷酸的类似物，并与天然脱氧核苷酸竞争以合并到增长中的病毒DNA链中。与天然的脱氧核苷酸底物不同，NRTIs和NtRTIs缺乏脱氧核糖官能团的3′-羟基，因此，当NRTI或NtRTI被整合时，下一个进入的脱氧核苷酸将无法形成适合增长的DNA链所需的5′–3′磷酸二酯键。这一过程称为链终止。所有NRTIs和NtRTIs均被归类为竞争性底物抑制剂。
与此不同，NNRTIs的作用机制完全不同。 NNRTIs通过直接与酶结合来阻止反转录酶的活性。 NNRTIs不会被整合到病毒DNA中，而是抑制反转录酶中需要进行DNA合成的蛋白质域的运动，因而被归类为非竞争性抑制剂。
不同类型的逆转录酶抑制剂
NRTIs是第一类开发的抗逆转录病毒药物。这些药物必须在细胞内通过添加三个磷酸基团来激活自身，以形成NRTI三磷酸形式。这一磷酸化步骤由细胞激酶酶进行。 NRTIs有可能引起线粒体损伤，导致几种不良事件，包括症状性乳酸酸中毒。
例如，齐伏脱（Zidovudine，又称AZT）是FDA首次批准的抗逆转录病毒药物，用于治疗HIV。
在NRTI的开发过程中，随后出现了NtRTIs，如Tenofovir（TDF），这是一种联系性新型RTI。结构上，这些药物通过先进的磷酸化过程，提高了治疗效益，但也不乏毒性问题。
NNRTIs的角色
非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）是第三类开发的抗逆转录病毒药物，这类药物的首个代表是Efavirenz。 NNRTIs的药物动力学及其作用机制使得这类药物在临床应用中一直广受重视，但已有逐渐出现抗药性。
NNRTIs的抗性主要来源于HIV-1反转录酶的结构突变，这种突变会影响NNRTIs的结合位点。
抗逆转录病毒药物的抗性机制
尽管NRTIs和NNRTIs在终止DNA合成及抑制HIV复制方面都有显著效用，HIV会发展出抗药性机制。例如，HIV-1的反转录酶缺乏校对活性，这使得在药物选择性压力下，出现了致使病毒对NRTIs和NNRTIs抗性的突变。
具体来说，NRTI抗性的一种主要机制是降低核苷类似物进入DNA的能力，也就是减少对药物的亲和力。相反，NNRTIs则通过改变反转录酶的构型来达到抗性效果。
在NRTI和NNRTI的治疗过程中，抗药性的出现不仅影响了疗效，也使得研究人员致力于开发新一代药物，以应对HIV的变化与挑战。
随着时间的推移，对HIV的研究进展和药物开发的持续推进，我们是否能期待未来有更有效的抗病毒治疗方案出现呢？
