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基因改造小鼠的神秘起源：早期实验如何揭示基因传承的奥秘？
基因改造小鼠，亦称为基因修饰小鼠模型（GEMM），是经过基因工程技术改变其基因组的家鼠（Mus musculus）。这些小鼠在研究中扮演着重要角色，尤其是在模拟人类疾病与研究基因的领域中，与患者来源的异种移植（PDXs）结合，是癌症研究最普遍的体内模型之一。这两种方法互为补充，有助于展示疾病的不同层面，也在药物开发中具有重要价值。它们能够促进靶点验证、药物反应、抗药性、毒性和药效动力学的研究。
历史背景
1974年，比阿特丽斯·明兹（Beatrice Mintz）和鲁道夫·艾亚尼奇（Rudolf Jaenisch）创造了第一个基因改造动物，通过将一种DNA病毒插入早期小鼠胚胎中，显示插入的基因在每个细胞中均存在。然而，这些小鼠没有将转基因传递给其后代，因此该实验的影响和适用性非常有限。 1981年，耶鲁大学的弗兰克·鲁德尔（Frank Ruddle）、牛津大学的弗兰克·科斯坦蒂尼（Frank Costantini）和伊莉莎白·雷西（Elizabeth Lacy），以及来自宾夕法尼亚大学和华盛顿大学的拉尔夫·L·布林斯特（Ralph L. Brinster）和理查德·帕尔迈特（Richard Palmiter）合作，将纯化的DNA注入单细胞小鼠胚胎，首次展示了基因物质向后代的传递。
这一系列的突破不仅提供了基因改造小鼠的实现技术，还为基因活性及功能的探究打开了新的可能性。
技术方法
目前，有两种基本技术可以用来产生基因改造小鼠。第一种方法是原核注射技术（pronuclear injection），这种方法由拉尔夫·L·布林斯特于1960年代和1970年代开发并改进，这一技术涉及将DNA随机整合到小鼠基因组中的单细胞胚胎里。这种方法会创造出转基因小鼠，并用于将新的遗传资讯加入其基因组或过度表达内源基因。第二种方法则由奥利弗·史密斯（Oliver Smithies）和马里奥·卡佩基（Mario Capecchi）开创，涉及利用含有与目标基因同源DNA序列的DNA构建修饰胚胎干细胞。经过基因重组的干细胞会被选中，然后注入小鼠的胚泡中。
这种方法可用来操作单一基因，并且ようが进行越来越复杂的基因操控，例如换成人特定的蛋白质，或仅改变单个核苷酸。
应用领域
基因改造小鼠在研究中作为人类疾病模型广泛使用。由于小鼠的组织和器官与人类相似，且大多数基因在两者之间运作相似，因此它们成为基因操控和研究的理想模型。此外，小鼠的基因同质性高，且由于其体型小，易于大量饲养，以降低研究和实验成本。最常见的基因改造小鼠是敲除小鼠，其中一个或多个基因的活性被移除。这些小鼠用于研究和模拟肥胖、心脏病、糖尿病、关节炎、物质滥用、焦虑、衰老、温度和痛觉接受，以及巴金森病等多种疾病。
如在癌症研究中，透过制造携带克隆肿瘤基因的转基因小鼠和缺乏肿瘤抑制基因的敲除小鼠，大大推进了研究的进展。
举例而言，有一种基因改造小鼠通过过表达类胰岛素生长因子I（IGF-I）来增强其肌肉生长与力量。另一种小鼠则改变了一种与糖代谢有关的基因，展现出更快的运动能力、更长的寿命和更活跃的性行为，且不增加体重。随着对基因改造小鼠的使用愈加普遍，研究者在选择正确的“野生型”控制小鼠进行比较时，必须格外谨慎，因为即使是这些基本问题也常常被忽视。
基因改造小鼠的研究不仅揭示了基因传承的奥秘，还为医学界的未来进展铺平了道路。然而，这些进展也引发了关于伦理和使用环境的深入思考。我们是否准备好彻底改变我们对生物科技的认识和应用方式呢？
