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JNK在细胞死亡中的角色：为什么这个信号通路如此重要？！
在现代细胞生物学的研究中，c-Jun N-terminal kinases（JNKs）作为一种重要的信号传递路径逐渐受到关注。这些激酶最初被认定为与c-Jun结合并于其转录激活区域的Ser-63和Ser-73进行磷酸化的激酶。作为丝裂霉素激酶家族的一员，JNKs对于压力刺激的反应，例如细胞因子、紫外线照射、热休克和渗透压骤变均十分敏感。不仅如此，JNKs还在T细胞分化及细胞凋亡路径中扮演重要角色。
JNK的活化是通过其第八子结构中的Thr-Pro-Tyr模块中的苏氨酸（Thr）和酪氨酸（Tyr）残基的双磷酸化来实现的。
该活化过程主要藉由两种MAP激酶激酶（MKK4和MKK7）完成，而JNK则能够被Ser/Thr和Tyr蛋白磷酸酶所失活。此外，有人提出该信号通路在哺乳动物和昆虫的炎症反应中也具有重要作用。
JNK的同种型
c-Jun N-terminal kinases有十种同种型，源自三个基因，分别为JNK1（四个同种型）、JNK2（四个同种型）和JNK3（两个同种型）。根据对应mRNA的3'编码区处理的不同，这些基因表达的蛋白质重量可分为46 kDa或55 kDa。
没有发现46 kDa和55 kDa同种型之间的功能性差异，但在JNK1和JNK2的转录物中发生的二次可变剪接则导致了JNK1-α、JNK2-α及JNK1-β、 JNK2-β的形成。
不同的蛋白底物相互作用由于在激酶结构域中两个外显子的互斥利用而产生。 JNK1和JNK2存在于所有细胞和组织中，而JNK3主要集中在大脑中，但也可以在心脏和睾丸中找到。
JNK的功能
炎症信号、反应性氧物种浓度的变化、紫外线辐射、蛋白质合成抑制剂及各种压力刺激都能够启动JNK。这一过程可能是通过影响敏感蛋白质磷酸酶酶的结构而发生，这些特定的磷酸酶通常会抑制JNK本身及连接JNK活化的蛋白质。
当JNK被活化后，它能够改变多种位于线粒体或在细胞核中起作用的蛋白质的活性。
下游分子包括c-Jun、ATF2、ELK1、SMAD4、p53及HSF1，而受到JNK活化抑制的下游分子则包括NFAT4、NFATC1和STAT3。藉由这种激活和抑制作用，JNK活性调节了多项重要的细胞功能，包括细胞增长、分化、生存与凋亡。
最近的研究指出，JNK1在凋亡、神经退行性疾病、细胞分化及增殖、炎症状况和AP-1介导的细胞因子（如RANTES、IL-8及GM-CSF）产生中扮演角色；此外，JNK1还通过磷酸化和激活泛素酶Itch来调控Jun蛋白的周转。
在DNA修复中的角色
真核生物DNA的编排成染色质，对所有需将酶招募至其作用部位的DNA源过程形成障碍。为了修复DNA中的双链断裂，染色质必须重新构建。当DNA受损时，JNK会在反应中磷酸化SIRT6，这一步骤对于双链断裂的有效修复至关重要。
JNK磷酸化SIRT6后，会促使其被募集至DNA损伤位点，并招募聚腺苷二磷酸（PARP1）进行反应。
在损伤发生后的1.6秒内，PARP1的最大累积能达到一半，这促使染色质在约10秒钟内展现出半最大程度的松弛，进而促进DNA修复酶MRE11的招募。在紫外线诱导的DNA光产物去除方面，JNK对DGCR8在Ser-153的磷酸化也是必要的。
在衰老中的作用
在果蝇中，增强JNK信号的突变使其累积的氧化伤害较少，寿命显著长于野生型果蝇。而在小杆菌Caenorhabditis elegans中，JNK-1的功能缺损突变导致寿命缩短，而野生型JNK-1的增强表达可延长寿命40%。这些细胞内的调节可能暗示着JNK在衰老过程中的关键角色。
随着对JNK在细胞死亡与修复中重要性的认识逐渐加深，我们是否能进一步探索这一途径并利用其调控潜力来改善疾病与衰老相关的状态呢？
