在基因學中,DNA的交聯現象是指各種外源性或內源性劑量與DNA中的兩個核苷酸反應,形成共價連結。交聯可以發生在同一條鏈內(內鏈交聯)或在雙鏈DNA的相對鏈之間(間鏈交聯)。這類附加物會干擾細胞的代謝過程,例如DNA的複製和轉錄,最終可能觸發細胞死亡。然而,這些交聯可以透過切除或重組途徑修復。
DNA的交聯不僅是潛在的有害因子,還可以在化療中發揮有益的作用,特別是在針對癌細胞的凋亡中。
DNA的交聯劑可以劃分為外源性和內源性兩類。外源性交聯劑是指來自環境曝露的化學物質和化合物,包括藥物和香煙煙霧或汽車排放所釋放的物質。內源性交聯劑則是指由細胞或生化途徑內生成的化合物和代謝物。
外源性交聯劑如氮必須類等烷基化劑,通常會對DNA進行攻擊。這些化合物具有雙反應基團,可與DNA核苷酸反應,最常見的是形成1,3 5'-d(GNC)間鏈交聯。這些劑量常被用作化療藥物,其例子包括順鉑和其衍生物。順鉑主要作用於相鄰的鳥嘌呤,並且可以引發各種 DNA 載體的交聯。
當順鉑生成DNA交聯時,經常形成1,2內鏈交聯(5'-GG),但在低百分比情況下也會形成1,3內鏈交聯(5-GNG)。
內源性交聯劑如亞硝酸會在胃中從膳食來源轉化而來,可能導致DNA中交聯病變。這類病變最常發生在雙鳥嘌呤之間,而交聯補丁會導致核苷酸的結構改變。醛類化合物則是其它內源性交聯劑的例子,會影響DNA結構的穩定性。隨著年齡的增長,這些交聯損傷與老化和癌症之間的關聯也受到重視。
交聯的DNA可以通過結合各種酶來修復,這些酶來自於核苷酸切除修復(NER)、同源重組和碱基切除修復(BER)途徑。在真核生物中,這種修復過程需要將DNA的交聯徹底清除,並依賴姐妹染色單體的配對等方式來獲取丟失的信息。誠然,準確的修復抵賴於提供無損傷的參考資料來恢復交聯的DNA。
完成修復的過程是一項複雜的任務,但正是這些機制讓我們的細胞能夠抵抗遺傳損傷。
儘管DNA交聯在細胞中可能造成損傷,這些交聯劑卻被廣泛應用於抗癌治療。例如,順鉑化合物在治療肺癌時表現良好,並與BRCA1基因表達水平之間的關聯強化了這種交聯劑的使用潛力。通過靈活調整治療方案,可以根據個體的基因組成進行更精確的治療。
治療性化合物如卡莫司汀等,通過非特異性交聯反應來破壞癌細胞的DNA,顯示出多樣的治療潛力。
這些化學物質是否真能冶療我們的疾病,還是它們的作用隱含著未知的風險?