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你知道嗎？NMD是如何驅動細胞修復基因錯誤的？揭開其神秘面紗！
Nonsense-mediated mRNA decay（NMD）是一種在所有真核生物中存在的監測通路，其主要功能是通過消除包含早期終止密碼子（premature stop codons）的mRNA轉錄本來減少基因表達中的錯誤。這一過程對於減少因翻譯這些畸變mRNA而導致的有害蛋白質的產生至關重要。NMD的發現可以追溯到1979年，當時在真核細胞和酵母中幾乎同時被描述，表明這一機制在進化上具有廣泛的保守性和重要的生物學意義。
這一機制能夠消除在alleles上轉錄的早期終止密碼子帶來的意外低濃度mRNA。
監測通路的運作機製
NMD的過程主要涉及幾個關鍵蛋白質，其中在酵母Saccharomyces cerevisiae中，主要的三個因素包括UPF1、UPF2和UPF3（在人體中對應的為UPF3A和UPF3B）。這些因子組成了NMD通路的保守核心。當mRNA經過剪接後，UPF2和UPF3會成為剪接後的外顯子-外顯子接合複合體（EJC）的一部分並與mRNA結合。
NMD的檢測過程發生在mRNA翻譯的過程中。當第一輪翻譯後，若仍有EJC蛋白結合在mRNA上，NMD便會被激活。
影響NMD效率的分子規則
NMD通路的效率受到多種分子特徵的影響。在有關NMD的研究中，發現了一些核心的分子規則，如EJC模型、起始鄰近效應、外顯子長度和早期終止密碼子到正常終止密碼子的距離等，這些都會影響NMD對異常mRNA的識別和降解效率。
例如，若早期終止密碼子位於最後EJC上游，NMD一般會被觸發，但若其位於下游，則NMD則通常效率較低。
遺傳突變與NMD的關聯
NMD的存在雖然能夠有效減少錯誤密碼子，但突變仍然可能導致健康問題。例如，β地中海貧血就是由於β-球蛋白基因上游的突變引起的。只有一個受影響等位基因的個體，通常會體現出極低的突變β-球蛋白mRNA。
這些突變同樣可導致Marfan綜合徵的出現，後者是由於fibrillin 1基因的突變，且其表型影響與NMD密切相關。
NMD在免疫反應中的作用
此外，NMD也參與了免疫原性框移突變衍生抗原的調控。由於框移突變會導致產生異常蛋白，而這些異常蛋白通常能被免疫系統識別為新抗原。然而，這些突變也可能導致NMD的激活，從而降低這些異常mRNA的表達。
科研中的應用
NMD在基因調控中的重要性使其成為研究中的一個新興領域。通過研究NMD，科學家能夠找到某些遺傳疾病的原因，並進一步探索哺乳類動物中的劑量補償機制。
例如，POMC基因的突變被發現與諸多代謝過程有關，並影響體重的調控。
最後，NMD的規則在設計CRISPR-Cas9實驗時也至關重要，因為這些實驗可能會導致框移突變並產生早期終止密碼子。
隨著我們對NMD機制及其生物學意義的深入了解，這一領域可能會揭示更多基因表達調控的奧秘。你是否想知道NMD能否成為治療基因突變相關疾病的新方向？
