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從免疫缺陷到人類免疫系統：人類化小鼠模型的奇妙演變是什麼？
在醫學研究領域內，人類化小鼠的出現為探索人類疾病的機制提供了前所未有的機會。這些基因修改的小鼠擁有功能性的人類基因、細胞、組織或器官，使其成為理解人類特有生理和病理的理想模型。此類小鼠廣泛應用於生物及醫學研究，尤其在人類治療的開發過程中扮演關鍵角色。
人類化小鼠模型可用於獲取對人類特異性病理的洞察，這對於免疫系統的深層理解至關重要。
回顧人類化小鼠的歷史，1980年代的無胸腺小鼠（nude mouse）與重度聯合免疫缺陷小鼠（SCID mouse）是重要的里程碑。這些小鼠的發現為後續的研究鋪平了道路。最早的無胸腺小鼠通過基因突變導致胸腺發育不全，因此無法產生成熟的T細胞。儘管無胸腺小鼠在研究免疫疾病時有所應用，但由於其仍保持B細胞和自然殺手細胞（NK細胞），不適合作為理想的人類化小鼠模型。
隨著科學的進步，研究者將SCID突變轉移到非肥胖糖尿病小鼠（NOD），成功開發出NOD-scid小鼠，這些小鼠缺乏T細胞、B細胞和NK細胞，使人類細胞的重建成為可能。接下來的重大突破是引入了IL-2受體（IL2rg）突變，進一步發展出NOD-scid-γcnull小鼠（NSG或NOG），這些小鼠對多種白細胞介素信號發生功能缺失，成為效能更強的人類化小鼠模型。
這些模型的發展使得研究人員能夠在體內環境中以更真實的方式觀察人類免疫反應。
隨著時間的推移，科研人員又進一步優化了這些模型，特別是在RAG基因的敲除上。這最終導致了一種無B細胞、T細胞，甚至是巨噬細胞和樹突細胞的RAGnull NSG小鼠，這些小鼠是目前已知的免疫缺陷最嚴重的小鼠模型。然而，這類模型仍然缺乏人類主要組織相容性抗原的人類白細胞抗原（HLA），這使得人類T細胞在移植後無法識別人類抗原呈遞細胞，從而影響了免疫反應的正常運作。
研究者在NSG RAGnull小鼠中引入了HLA I和HLA II的轉基因，這為建立人類T細胞的多樣化 repertoire 和相應的免疫反應鋪平了道路。這樣的基因修改小鼠，更像是人類與動物的雜交體，為研究人類免疫系統提供了重要的實驗平台。
不同類型的人類化小鼠模型
人類化小鼠可通過將功能性的人類細胞移植到免疫缺失小鼠中，或通過基因工程技術來創建，以下是幾種主要的人類化小鼠模型的簡介：
Hu-PBL-scid模型
此模型通過將人類外周血淋巴細胞（PBMCs）注入免疫缺陷小鼠，已被廣泛應用於研究與EB病毒、HIV感染及自體免疫疾病相關的病理，並為研究精神病理學因素提供了深入的見解。這一模型的建立過程相對簡單，且能快速投入使用。
Hu-SRC-scid模型
Hu-SRC-scid模型則通過在免疫缺陷小鼠中植入人類CD34+造血幹細胞，為研究多系統發育建立了更為成熟的免疫系統。然而，此模型成熟所需的時間較長，且某些免疫細胞的水平仍然較低。
BLT模型
BLT模型是一種包含人類造血幹細胞、骨髓、肝臟和胸腺的高效模型，展現了完整且功能性的人類免疫系統。這種模型雖然在重建人類免疫細胞方面表現出色，卻因需要外科手術植入而相對複雜。
這些模型的發展不僅豐富了人類疾病的研究，也是未來醫療創新不可或缺的部分。
已建立的人類疾病模型
人類化小鼠模型在若干疾病機制的研究上展示了巨大的潛力，包括傳染病、癌症、自體免疫疾病等。這些模型使得研究者能夠探究多種與人類疾病相關的相關因素及其發病機制。
傳染病
研究人員在這些小鼠模型上成功探討了人類免疫缺陷病毒（HIV）、埃博拉病毒、肝炎病毒等多種人類特異性病原體，大大推進了對這些疾病的理解。
癌症
根據使用的人類細胞或組織類型，人類化小鼠模型可分為患者衍生的異種移植（PDX）模型和細胞株衍生的異種移植模型。這些模型在癌症藥物的前期臨床研究中發揮了重要作用。
自體免疫疾病
人類化小鼠的使用使得研究自體免疫疾病的可能性大大增加，無論是多發性硬化症還是系統性紅斑狼瘡等，研究人員都能夠更加深入地了解其背後的免疫反應。
隨著人類化小鼠模型的持續發展，科研人員在理解人類免疫系統和疾病的復雜性方面取得了長足的進步。但是，這些模型的潛在限制和道德考量仍需要在未來的研究中仔細考量，是否能有效融入我們的科學與醫療進步中，仍然是一個值得我們深思的問題?
