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1979年的突破：如何發現了全新蛋白質修飾的神秘過程？
1979年，科學界遭遇了一場突破性的發現，這揭開了蛋白質磷酸化的新篇章。當年夏天，研究聚酮病毒中T蛋白質和v-Src關聯的激酶活性，促成了酪氨酸磷酸化的發現。這一過程是指將磷酸根（PO43−）轉移至蛋白質中的酪氨酸殘基上，主要通過被稱為酪氨酸激酶的酶來進行。
酪氨酸磷酸化是信號轉導和酶活性調控的關鍵步驟。
在這一發現之後，Src成為的一種酪氨酸激酶，導致了已知酪氨酸激酶的數量迅速增加。隨著快速DNA測序技術和PCR的出現，新的酪氨酸激酶和受體酪氨酸激酶的發現更是如雨後春筍般湧現。至2002年，已知的90種人類酪氨酸激酶中有58種為受體酪氨酸激酶。與此同時，108種蛋白質磷酸酶則扮演著移除磷酸的角色，展現出激酶和磷酸酶之間的對立關係。
信號傳遞的核心
Ushiro和Cohen於1980年揭示了酪氨酸磷酸化在細胞內過程中的調控作用，並指明了它如何影響哺乳動物細胞中的酪氨酸激酶活性。隨後研究顯示，這一變化是Ras-MAPK信號通路的基礎，這段信號路徑參與了增殖信號的傳遞，其核心步驟包括：
- 生長因子與受體的結合
- 受體的二聚化以及自磷酸化
- 受體與適配器SH2域蛋白的耦合
- Ras的激活及後續的MAP激酶信號傳遞至基因組中
這一傳導過程觸發了從基因到產物的信號轉導，影響細胞的生長和繁殖。
酪氨酸激酶類別與功能
酪氨酸激酶主要可分為兩大類：受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶。受體酪氨酸激酶具備N端的胞外結合域，能與激活配基結合；而非受體酪氨酸激酶則主要為細胞內可溶性蛋白，某些透過後轉錄修飾與膜結合。
蛋白質酪氨酸激酶催化γ-磷酸根從ATP轉移至酪氨酸殘基，而蛋白質酪氨酸磷酸酶則負責去除磷酸。這一釋放和重新引入磷酸基團的動態平衡，對細胞增長、分化及代謝過程至關重要。
酪氨酸磷酸化的多重角色
在細胞生長因子信號中，某些目標蛋白的酪氨酸磷酸化是必需的，這可促進其酶活性。在生長因子如EGF、PDGF或FGF的刺激下，對應的SH2域能與特定的磷酸酪氨酸結合，進而促進磷脂酶C的活化。
酪氨酸磷酸化的早期信號能有效調控細胞的增生、遷移和黏附性。
此外，酪氨酸磷酸化在細胞形狀、黏附和運動也發揮重要作用。舉例來說，p140Cap蛋白在細胞黏附至整合素配基後的15分鐘內即被迅速磷酸化。這種快速反應顯示出酪氨酸磷酸化在細胞行為調控中的核心地位。
與疾病的關聯
酪氨酸激酶的活性變化與許多疾病密切相關，包括癌症、糖尿病和病原體感染等。了解CD4介導的負信號機制對於研究HIV引起的CD4+ T淋巴細胞的逐漸耗竭具有重要意義。隨著HIV感染，活化的B細胞樣弥漫型大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中，JAK1通過非經典的表觀遺傳調控機制激活IL-6和IL-10細胞因子，顯示出酪氨酸激酶在疾病進程中的講重要角色。
展望未來
酪氨酸磷酸化的發現和理解，不僅揭示了生命活動中的基本生物過程，還在醫學研究與治療中開啟了新的可能性。隨著科技的進步，對這一過程的認識將不斷加深，或許將引領我們找出更多疾病的解決方案。那麼，在未來的科學探索中，我們能否解開更多生命奧秘，為人類健康作出更大貢獻呢？
