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TNF的進化之路：這個小小的化學信使如何改變了生物界的免疫戰略？
腫瘤壞死因子（TNF），最初被稱為TNF-α，是免疫系統產生的一種化學信使，能引發炎症反應。主要由活化的巨噬細胞產生，攻擊外來病原的同時，對身體的自身細胞也會造成影響。TNF屬於腫瘤壞死因子超家族，這是一類跨膜蛋白家族，充當免疫系統的化學信使。過量生產的TNF與多種炎症性疾病有著密切的關聯，而使用TNF抑制劑的藥物則經常被用來治療這些疾病。
只要有病原體、細胞激素或環境壓力，TNF便會迅速生成，並由活化的巨噬細胞、T細胞、B細胞等多種細胞類型產生。
TNF最初以二型轉膜蛋白（tmTNF）的形式生成，經TNFα轉化酶（TACE）切割為可溶性形式（sTNF）後從細胞中分泌出來。三個TNF分子結合形成活性的同源三聚體，而單個TNF分子則無法發揮作用。一旦TNF結合到其受體，如腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）和腫瘤壞死因子受體2（TNFR2），將會觸發一系列的信號傳導，最終引發炎症反應。
TNF的生物學效應，包括活化白細胞、促進血液凝固、分泌其他細胞因子、引起發燒等不一而足。值得注意的是，TNF還對中樞神經系統的穩態發揮著調節作用。然而，TNF的過度表達像是一把雙刃劍，它在風濕性關節炎、銀屑病和炎症性腸病等疾病中的發病機制中發揮著關鍵作用，因此，針對TNF的藥物治療越來越受到重視。
發展歷史
在1890年代，威廉·科利（William Coley）發現急性感染會導致腫瘤的縮小，這啟發了他使用細菌毒素來治療癌症。1944年，科利的細菌毒素中分離出內毒素，該物質被認為是抗癌效應的關鍵。然而，1975年，研究顯示內毒素引起的腫瘤退化是由於其誘導巨噬細胞分泌的物質而非內毒素本身。
到了1980年代，科學家開始從細菌中純化、測序並克隆TNF，自此TNF的抗癌潛力引起了人們的期待，但其注射也引發了內毒素休克，因此研究的熱情一度減退。隨著1992年TNF抗體顯示能減少小鼠的關節炎症，TNF在炎症疾病中的角色逐漸被重視。1998年，首個抗TNF療法獲得批准，用於治療類風濕性關節炎。
基因表現及功能
TNF的表達是一個快速反應的過程，能夠在多種刺激下由多種細胞類型迅速產生。
TNF基因位於人類第六條染色體上，屬於主要組織相容性複合體的第三類區域，與許多免疫系統基因相關。其表達受到如白細胞介素和其他細胞信號的調控，並可迅速應對外部環境的改變。調控這些細胞因子的複雜相互作用，是未來研究TNF的關鍵所在。
TNF信號傳導及其生物功能
TNF通過其受體啟動不同的信號通路，明顯體現在TNFR1和TNFR2的信號傳導上。TNFR1參與細胞的生存與死亡，而TNFR2主要與細胞的生存及增殖有關。通過調節細胞骨架重組和促進細胞的增殖，TNF在免疫反應中扮演著關鍵角色。
如果細胞的炎症信號通路被破壞，細胞死亡通路則會被解除抑制，從而引發細胞死亡，這是抑制病原體繁殖的重要機制。
隨著對TNF的了解加深，其治療價值和潛在風險亦逐漸顯露。在臨床應用中，使用TNF抑制劑雖能有效對抗炎症性疾病，但副作用及其在惡性腫瘤中的影響也需要更多的研究去深入探討。
隨著研究的深入，我們不禁要問，這個小小的化學信使，在未來的免疫治療中會有多大的改變與突破呢？
