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基因改造小鼠的神秘起源：早期實驗如何揭示基因傳承的奧秘？
基因改造小鼠，亦稱為基因修飾小鼠模型（GEMM），是經過基因工程技術改變其基因組的家鼠（Mus musculus）。這些小鼠在研究中扮演著重要角色，尤其是在模擬人類疾病與研究基因的領域中，與患者來源的異種移植（PDXs）結合，是癌症研究最普遍的體內模型之一。這兩種方法互為補充，有助於展示疾病的不同層面，也在藥物開發中具有重要價值。它們能夠促進靶點驗證、藥物反應、抗藥性、毒性和藥效動力學的研究。
歷史背景
1974年，比阿特麗斯·明茲（Beatrice Mintz）和魯道夫·艾亞尼奇（Rudolf Jaenisch）創造了第一個基因改造動物，通過將一種DNA病毒插入早期小鼠胚胎中，顯示插入的基因在每個細胞中均存在。然而，這些小鼠沒有將轉基因傳遞給其後代，因此該實驗的影響和適用性非常有限。1981年，耶魯大學的弗蘭克·魯德爾（Frank Ruddle）、牛津大學的弗蘭克·科斯坦蒂尼（Frank Costantini）和伊莉莎白·雷西（Elizabeth Lacy），以及來自賓夕法尼亞大學和華盛頓大學的拉爾夫·L·布林斯特（Ralph L. Brinster）和理查德·帕爾邁特（Richard Palmiter）合作，將純化的DNA注入單細胞小鼠胚胎，首次展示了基因物質向後代的傳遞。
這一系列的突破不僅提供了基因改造小鼠的實現技術，還為基因活性及功能的探究打開了新的可能性。
技術方法
目前，有兩種基本技術可以用來產生基因改造小鼠。第一種方法是原核注射技術（pronuclear injection），這種方法由拉爾夫·L·布林斯特於1960年代和1970年代開發並改進，這一技術涉及將DNA隨機整合到小鼠基因組中的單細胞胚胎裡。這種方法會創造出轉基因小鼠，並用於將新的遺傳資訊加入其基因組或過度表達內源基因。第二種方法則由奧利弗·史密斯（Oliver Smithies）和馬里奧·卡佩基（Mario Capecchi）開創，涉及利用含有與目標基因同源DNA序列的DNA構建修飾胚胎幹細胞。經過基因重組的幹細胞會被選中，然後注入小鼠的胚泡中。
這種方法可用來操作單一基因，並且ようが進行越來越複雜的基因操控，例如換成人特定的蛋白質，或僅改變單個核苷酸。
應用領域
基因改造小鼠在研究中作為人類疾病模型廣泛使用。由於小鼠的組織和器官與人類相似，且大多數基因在兩者之間運作相似，因此它們成為基因操控和研究的理想模型。此外，小鼠的基因同質性高，且由於其體型小，易於大量飼養，以降低研究和實驗成本。最常見的基因改造小鼠是敲除小鼠，其中一個或多個基因的活性被移除。這些小鼠用於研究和模擬肥胖、心臟病、糖尿病、關節炎、物質濫用、焦慮、衰老、溫度和痛覺接受，以及巴金森病等多種疾病。
如在癌症研究中，透過制造攜帶克隆腫瘤基因的轉基因小鼠和缺乏腫瘤抑制基因的敲除小鼠，大大推進了研究的進展。
舉例而言，有一種基因改造小鼠通過過表達類胰島素生長因子I（IGF-I）來增強其肌肉生長與力量。另一種小鼠則改變了一種與糖代謝有關的基因，展現出更快的運動能力、更長的壽命和更活躍的性行為，且不增加體重。隨著對基因改造小鼠的使用愈加普遍，研究者在選擇正確的“野生型”控制小鼠進行比較時，必須格外謹慎，因為即使是這些基本問題也常常被忽視。
基因改造小鼠的研究不僅揭示了基因傳承的奧秘，還為醫學界的未來進展鋪平了道路。然而，這些進展也引發了關於倫理和使用環境的深入思考。我們是否準備好徹底改變我們對生物科技的認識和應用方式呢？
