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基因突變的神秘力量：三核苷酸重複擴展究竟是如何引發神經退行性疾病的？
在遺傳學中，三核苷酸重複疾病是一系列由三核苷酸重複擴展引起的遺傳疾病，這種突變會導致特定的三個核苷酸重複次數增加，直到超過一定的閾值，從而引發各類神經發展、神經或神經肌肉疾病。這類疾病不僅包括三核苷酸重複的擴展，還包括其他如四核苷酸及五核苷酸的擴展，總共可引發超過30種以上的基因疾病。
不僅是三核苷酸重複，其他形式的核苷酸擴展同樣會導致不同的神經退行性疾病，顯示出基因的多樣性和複雜性。
在這些疾病中，重複的三核苷酸在不同位置的擴展會導致不同的效果，無論是影響蛋白質的編碼，改變基因表達的調控，還是產生有毒的RNA或有毒的蛋白質。一般而言，擴展的次數越多，發病的年齡越早，病情也會越嚴重。最早被確認的三核苷酸重複疾病是脆性X症候群，其特徵是患者在X染色體的長臂上攜帶從230到4000個CGG重複。
脆性X症候群的臨床表現為智力障礙、獨特的面部特徵和男性的巨睾症。
這類疾病在全球的發病率約為每3,000人中就有1人受到影響，但具體的重複序列疾病的發病頻率因族群和地理位置的不同而大相逕庭。許多基因組中的特定位點（如外顯子、內含子、基因間區域）通常會包含三核苷酸序列，這些重複序列的水平可以被認為是“正常”的。然而，有些人可能攜帶了高於正常的拷貝數，卻並未影響基因功能，他們被稱為“前突變攜帶者”。目前，全球前突變攜帶者的頻率約為1/340。
在基因的傳遞過程中，某些前突變攜帶者可能會在卵子或精子的形成過程中產生更高的重複次數，最終導致其後代表現出疾病症狀。根據Boivin和Charlet-Berguerand的分類，三核苷酸重複疾病主要可分為三類。第一類的重複擴展存在於基因的啟動子區域或靠近啟動子區域的位置，這些重複能夠促進局部的DNA表觀遺傳變化，例如細胞嘧啶的甲基化，此類變化能抑制轉錄，導致與該基因有關的蛋白質表達減少。
這些表觀遺傳變化和其影響表明，個體出現症狀的年齡以及疾病的嚴重程度，與重複序列的大小及其周圍的表觀遺傳狀態密切相關。
第二類三核苷酸重複疾病涉及有毒的RNA獲得功能機制，這些疾病中，DNA中的大重複擴展會轉錄成可致病的RNA，形成核內RNA聚焦，並影響RNA結合蛋白的功能。第三類則是重複序列轉譯為具有毒性的蛋白質，這樣的變異會導致毒性效應、功能缺失或主要負效應。
以CAG三核苷酸重複為例，這類重複的蛋白質被認為是非常有毒，這類機制病症從亨廷頓舞蹈症到脊髓小腦性運動失調都有涉及。這些疾病中，由於主要受影響的神經元不同，導致其臨床表現也會有所不同。
現有的約有十種神經和肌肉相關疾病被確認與CAG重複增加有關，每種疾病在臨床表現方面皆有其獨特性。
基因的突變通常會表現出“基因期待”的特性，這意味著其病程的嚴重程度會隨著世代的增長而加重。比如，亨廷頓病通常與超過35個CAG重複有關。而這些疾病的變異多由父母傳遞，因此每一代都可能增加新的重複，導致發病年齡提早，進程加速。某些家庭中，隨著世代交替，亨廷頓病的案件顯示出更加嚴重的病情及更早的發病年齡。
雖然絕大多數相關疾病的主要原因是重複的三核苷酸擴展，四核苷酸、五核苷酸及十二核苷酸擴展造成的疾病也被發現。在許多基因的外顯子中，這些重複並不是孤立存在的，它們可能在不同的基因中引發獨特的疾病症狀。這些結構的重複擴展最終會如何影響人類的健康，依然是未解之謎？
