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JNK在細胞死亡中的角色：為什麼這個信號通路如此重要？！
在現代細胞生物學的研究中，c-Jun N-terminal kinases（JNKs）作為一種重要的信號傳遞路徑逐漸受到關注。這些激酶最初被認定為與c-Jun結合並於其轉錄激活區域的Ser-63和Ser-73進行磷酸化的激酶。作為絲裂霉素激酶家族的一員，JNKs對於壓力刺激的反應，例如細胞因子、紫外線照射、熱休克和滲透壓驟變均十分敏感。不僅如此，JNKs還在T細胞分化及細胞凋亡路徑中扮演重要角色。
JNK的活化是通過其第八子結構中的Thr-Pro-Tyr模塊中的蘇氨酸（Thr）和酪氨酸（Tyr）殘基的雙磷酸化來實現的。
該活化過程主要藉由兩種MAP激酶激酶（MKK4和MKK7）完成，而JNK則能夠被Ser/Thr和Tyr蛋白磷酸酶所失活。此外，有人提出該信號通路在哺乳動物和昆蟲的炎症反應中也具有重要作用。
JNK的同種型
c-Jun N-terminal kinases有十種同種型，源自三個基因，分別為JNK1（四個同種型）、JNK2（四個同種型）和JNK3（兩個同種型）。根據對應mRNA的3'編碼區處理的不同，這些基因表達的蛋白質重量可分為46 kDa或55 kDa。
沒有發現46 kDa和55 kDa同種型之間的功能性差異，但在JNK1和JNK2的轉錄物中發生的二次可變剪接則導致了JNK1-α、JNK2-α及JNK1-β、JNK2-β的形成。
不同的蛋白底物相互作用由於在激酶結構域中兩個外顯子的互斥利用而產生。JNK1和JNK2存在於所有細胞和組織中，而JNK3主要集中在大腦中，但也可以在心臟和睾丸中找到。
JNK的功能
炎症信號、反應性氧物種濃度的變化、紫外線輻射、蛋白質合成抑制劑及各種壓力刺激都能夠啟動JNK。這一過程可能是通過影響敏感蛋白質磷酸酶酶的結構而發生，這些特定的磷酸酶通常會抑制JNK本身及連接JNK活化的蛋白質。
當JNK被活化後，它能夠改變多種位於線粒體或在細胞核中起作用的蛋白質的活性。
下游分子包括c-Jun、ATF2、ELK1、SMAD4、p53及HSF1，而受到JNK活化抑制的下游分子則包括NFAT4、NFATC1和STAT3。藉由這種激活和抑制作用，JNK活性調節了多項重要的細胞功能，包括細胞增長、分化、生存與凋亡。
最近的研究指出，JNK1在凋亡、神經退行性疾病、細胞分化及增殖、炎症狀況和AP-1介導的細胞因子（如RANTES、IL-8及GM-CSF）產生中扮演角色；此外，JNK1還通過磷酸化和激活泛素酶Itch來調控Jun蛋白的周轉。
在DNA修復中的角色
真核生物DNA的編排成染色質，對所有需將酶招募至其作用部位的DNA源過程形成障礙。為了修復DNA中的雙鏈斷裂，染色質必須重新構建。當DNA受損時，JNK會在反應中磷酸化SIRT6，這一步驟對於雙鏈斷裂的有效修復至關重要。
JNK磷酸化SIRT6後，會促使其被募集至DNA損傷位點，並招募聚腺苷二磷酸（PARP1）進行反應。
在損傷發生後的1.6秒內，PARP1的最大累積能達到一半，這促使染色質在約10秒鐘內展現出半最大程度的鬆弛，進而促進DNA修復酶MRE11的招募。在紫外線誘導的DNA光產物去除方面，JNK對DGCR8在Ser-153的磷酸化也是必要的。
在衰老中的作用
在果蠅中，增強JNK信號的突變使其累積的氧化傷害較少，壽命顯著長於野生型果蠅。而在小桿菌Caenorhabditis elegans中，JNK-1的功能缺損突變導致壽命縮短，而野生型JNK-1的增強表達可延長壽命40%。這些細胞內的調節可能暗示著JNK在衰老過程中的關鍵角色。
隨著對JNK在細胞死亡與修復中重要性的認識逐漸加深，我們是否能進一步探索這一途徑並利用其調控潛力來改善疾病與衰老相關的狀態呢？
