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S期的秘密：細胞如何決定何時進入DNA複製？
在細胞週期中，S期被視為DNA複製的關鍵階段，這一過程發生在G1期和G2期之間。如何準確地複製基因組是成功細胞分裂的一個重要因素，因此S期的進程受到嚴格的調控和保留。
細胞進入S期的過程是由G1限制點(R)控制的，只有在營養和生長信號充足的情況下，細胞才會承諾進入剩下的細胞週期。
一旦細胞通過了這一點，無論環境條件如何不利，細胞仍將進入S期。這一轉變過程是不可逆的，並且由一系列分子途徑控制，這些途徑促進細胞狀態的快速且單向轉變。
例如，酵母細胞的生長會引發Cln3細胞週期蛋白的積累，這與cyclin dependent kinase CDK2形成複合物，進而促進S期基因的表達。
在哺乳動物細胞中，類似的調控機制也存在。當G1期接收外部生長信號時，cyclin D逐漸積累，並與CDK4/6形成複合物。活化的cyclin D-CDK4/6複合物釋放E2F轉錄因子，啟動S期基因的表達，進一步推動E2F的釋放，形成正反饋循環。
DNA複製的啟動
在M期和G1期，細胞在基因組的複製起點上組裝不活躍的前複製複合物（pre-RC）。在S期，細胞將這些前複製複合物轉變成活動的複製叉，啟動DNA的複製。這一過程依賴於Cdc7和各種S期CDK的激酶活性，這些活性在S期進入時增加。
前複製複合物的激活是一個嚴格調控且高度序列化的過程。
隨著Cdc7和S期CDK磷酸化各自的底物，第二組複製因子與前複製複合物結合，穩定的結合促使MCM解旋酶打開一小部分父系DNA，招募單鏈DNA結合proteins（如RPA），並為複製DNA聚合酶和PCNA滑動夾的加載做好準備。
組織結構重新建立
在S期，細胞合成的自由組蛋白會迅速納入新的核小體。這一過程與複製叉密切相關，並在複製復合物的前後立即發生。在複製叉的後面，老核小體的重組是由與複製蛋白鬆散結合的染色質組裝因子(CAFs)介導的。
這一過程並未完全利用DNA複製所見的半保留機制，標記實驗顯示核小體的複製主要是保守性的。
DNA損傷檢查點
在S期，細胞不斷檢查其基因組的異常情況。當檢測到DNA損傷時，會啟動三條經典的S期“檢查點通路”，這些通路會延遲或阻止進一步的細胞週期進程。這些通路不僅能促進DNA修復，還能在必要時阻止細胞進入有絲分裂。
例如，主動的ATR和ATM激酶能夠通過促進CDC25A的降解來阻止細胞週期的進展。
近年來的研究表明，組蛋白供應的異常以及核小體組裝的問題也可能會影響S期的進程。當Drosophila細胞中自由組蛋白不足時，S期會被延長，並導致細胞在G2期永久停滯。
這些驚人的發現揭示了S期內部運作的複雜性及其與細胞環境的互動，它們引發了對細胞如何在瞬息萬變的環境中做出迅速決策的深思。
在研究細胞生物學的未來，我們能否更深入了解細胞如何精確控制其生命週期，並將這些知識應用於醫療領域呢？
| 階段 | 關鍵機制 | 參與因子 | 功能 |
|---|---|---|---|
| 進入S期的決定 | G1階段的限制點（R點） | Cln3, CDK2, cyclin D, CDK4/6, E2F | 促進S期基因表達的正反饋迴路 |
| DNA複製的啟動 | 轉化pre-RC為活性複製叉 | Cdc7, S期CDK | 啟動DNA複製並組裝複製叉 |
| 組織核小體的合成 | NPAT的磷酸化 | cyclin E, Cdk2, SLBP | 提高組蛋白生產效率，防止有毒累積 |
| 核小體的複製 | 重組核小體 | 染色質組裝因子（CAF） | 確保DNA與核小體的正常組織 |
| 染色質領域的重建 | 修飾“複製”到新組蛋白 | Polycomb Repressive Complex 2（PRC2） | 重建功能性染色質領域 |
| S期中的DNA損傷檢查點 | 啟動經典檢查點途徑 | RPA, ATR, ATM, CDC25A | 檢測和修復DNA損傷，調控細胞週期進程 |
