Language
Country/Area
No result found
استكشاف البنية السحرية لـ YAP1: ما هو التصميم الفريد للوحدة النمطية لهذا المنظم النسخي المشترك؟
YAP1 (البروتين المرتبط بـYes 1)، والمعروف أيضًا باسم YAP أو YAP65، هو منظم مشارك في النسخ يعزز نسخ الجينات المشاركة في تكاثر الخلايا ويمنع التعبير عن جينات موت الخلايا المبرمج. YAP1 هو أحد مكونات مسار إشارات Hippo، الذي ينظم حجم الأعضاء، والتجدد، وتكوين الورم. تم التعرف عليه في الأصل من خلال تفاعله مع مجالات ربط SH3 لبروتين التيروزين كيناز Yes و Src.
يعتبر YAP1 جينًا مسرطنًا قويًا ويزداد التعبير عنه في مجموعة متنوعة من سرطانات الإنسان.
الهيكل
ساعد استنساخ الجين YAP1 في التعرف على بنية البروتين المعيارية، وتحديدًا المنطقة التي تسمى نطاق WW. في البداية، تم التعرف على نوعين من الجينات المرتبطة بجين YAP1، وهما YAP1-1 وYAP1-2. والفرق بينهما هو أن YAP1-2 يحتوي على مجال WW إضافي يشفر 38 حمضًا أمينيًا. بالإضافة إلى مجال WW، يحتوي الهيكل المعياري لـ YAP1 أيضًا على منطقة غنية بالبرولين تقع عند الطرف الأميني، تليها مجال تفاعل عامل النسخ TEAD (TID). في الشكل المتماثل YAP1-1 يوجد مجال WW واحد، بينما يمتلك الشكل المتماثل YAP1-2 مجالين WW يتبعهما نمط ربط SH3 (SH3-BM). بعد SH3-BM يوجد مجال التنشيط التبادلي (TAD) ونمط ربط مجال PDZ (PDZ-BM).
الوظيفة
YAP1 هو منشط نسخي تنبع أنشطته التكاثرية والسرطانية في المقام الأول من التفاعلات مع عوامل النسخ من عائلة TEAD، والتي تعمل على تنظيم الجينات التي تعزز نمو الخلايا وتمنع موت الخلايا المبرمج. تم تحديد العديد من الشركاء الوظيفيين لـ YAP1، بما في ذلك RUNX، وSMADs، وp73، وErbB4، وTP53BP2، وLATS1/2، وPTPN14، وAMOTs، وZO1/2. YAP1 ونظيره القريب TAZ (WWTR1) هما من العوامل الرئيسية المؤثرة في مسار قمع الورم Hippo.
عندما يتم تنشيط مسار Hippo، يتم فسفرة YAP1 وTAZ على بقايا سيرين ثم يتم عزلهما في السيتوبلازم بواسطة بروتينات 14-3-3.
عندما يكون مسار هيبو غير نشط، يدخل YAP1/TAZ إلى نواة الخلية وينظم التعبير الجيني. وقد تم الإبلاغ عن أن الجينات التي ينظمها YAP1 تشمل Birc2، وBirc5، وعامل نمو النسيج الضام (CTGF)، وعامل تنظيم الأحماض الأمينية (AREG)، وCyr61، وHoxa1، وHoxc13. لقد ثبت أيضًا أن YAP/TAZ تعمل كمستشعرات للصلابة، وتنظم النقل الميكانيكي بشكل مستقل عن مسار إشارات Hippo.
التنظيم
التنظيم الكيميائي الحيوي
من منظور كيميائي حيوي، يشارك YAP في مسار إشارات Hippo وينظمه، والذي يتكون من تفاعل متتالي لإنزيم الكيناز يؤدي إلى "تعطيل" YAP وTAZ. في سلسلة الإشارات هذه، تقوم كيناز TAO بفسفرة حلقة تنشيط كينازات MST1/2 الشبيهة بـ Ste20 (Thr183 لـ MST1 وThr180 لـ MST2). بعد ذلك، يقوم MST1/2 النشط بفسفرة SAV1 وMOB1A/B، وهما بروتينان أساسيان يساعدان في تجنيد وفسفرة LATS1/2. يمكن أيضًا فسفرة LATS1/2 بواسطة مجموعتين من MAP4Ks. ثم يقوم LATS1/2 بفسفرة YAP وTAZ، مما يسمح لهما بالارتباط بـ 14-3-3، مما يؤدي إلى عزل YAP وTAZ في السيتوبلازم.
النقل الميكانيكي
بالإضافة إلى ذلك، يتم تنظيم YAP من خلال الإشارات الميكانيكية مثل تصلب المصفوفة خارج الخلية (ECM)، والإجهاد، والإجهاد القصي، أو منطقة الالتصاق، وهي العمليات التي تعتمد على سلامة الهيكل الخلوي. يُعتقد أن ظاهرة التوطين المستحثة ميكانيكيًا هذه ناجمة عن مجموعة متنوعة من العوامل، بما في ذلك التغيرات في حجم المسام الناجمة عن تسطيح النواة، وقنوات الأيونات في الغشاء النووي الحساسة ميكانيكيًا، واستقرار الميكانيكا البروتينية. وقد تم ربط هذه العوامل الميكانيكية أيضًا ببعض الخلايا السرطانية، مما يؤثر على سلوكها من خلال التليين النووي وزيادة تصلب المصفوفة خارج الخلوية.
الأهمية السريرية سرطانيعمل نمط تليين النواة في الخلايا السرطانية على تعزيز تسطيح النواة، مما يؤدي إلى توطين YAP، والذي يمكن أن يفسر الإفراط في التعبير عنه في الخلايا السرطانية ودوره في تعزيز الانتشار.
يرتبط خلل النشاط النسخي الذي يتوسطه YAP/TAZ بتطور نمو الخلايا غير الطبيعي، وقد لوحظ فرط نشاط YAP وTAZ في العديد من أنواع السرطان. لذلك، يعتبر YAP1 هدفًا محتملاً للعلاج المضاد للسرطان. تم التعرف على YAP باعتباره أحد البروتينات الأولية المسببة للسرطان ولكنه قد يعمل أيضًا كمضاد للورم في سياقات خلوية مختلفة.
كهدف للدواء
أصبح الجين الورمي YAP1 هدفًا لتطوير أدوية جديدة للسرطان. من المعروف أن بعض المركبات الصغيرة تعمل على تعطيل مركب YAP1-TEAD أو منع وظيفة ربط مجال WW. تمثل هذه الجزيئات الصغيرة مركبات أساسية محتملة لتطوير علاجات للمرضى المصابين بالسرطانات التي تمتلك جين YAP المعزز أو المفرط التعبير عنه.
الحماية العصبية
قد يلعب مسار إشارات Hippo/YAP دورًا وقائيًا للأعصاب من خلال تخفيف اختلال حاجز الدم في الدماغ بعد إصابة نقص تروية الدماغ/إعادة التروية.طفرة
تم التعرف على الطفرات غير المتجانسة في فقدان الوظيفة في جين YAP1 في عائلتين تعانيان من تشوهات بصرية رئيسية، مع أو بدون سمات خارج العين إضافية مثل فقدان السمع، والشفة الأرنبية والحنك المشقوق، والإعاقة الفكرية، وأمراض الكلى.في التصميم المعياري لـ YAP1، كيف تؤثر هذه السمات البنيوية الفريدة على وظائفه البيولوجية الرئيسية وتطبيقاته السريرية المحتملة؟
