Language
Country/Area
No result found
YAP1 ومسار إشارات Hippo: كيف يحدد حياة الخلية وموتها ونموها؟
YAP1 (البروتين المرتبط بـ yes 1) هو منظم مشارك في النسخ والذي جذب الانتباه لقدرته على تعزيز نمو الخلايا ومنع نسخ الجينات المسببة للموت. باعتباره مكونًا أساسيًا في مسار إشارات الهيبو، يلعب YAP1 دورًا مهمًا في تنظيم العمليات البيولوجية مثل حجم الأعضاء والتجدد وتكوين الورم. ستلقي هذه المقالة نظرة عميقة على بنية ووظيفة YAP1 وتستكشف كيف يلعب دورًا رئيسيًا في دورة حياة الخلية.
بنية YAP1
سمح استنساخ الجين YAP1 للعلماء بتحديد مجال بروتيني معياري يسمى مجال WW. في البداية، تم التعرف على اثنين من أشكال الوصل لمنتج الجين YAP1 وتم تسميتهما YAP1-1 وYAP1-2. الفرق بينهما هو أن YAP1-2 يحتوي على 38 حمضًا أمينيًا إضافيًا، والتي تشفر نطاق WW.وظيفة YAP1بالإضافة إلى ذلك، يحتوي الهيكل المعياري لـ YAP1 أيضًا على منطقة غنية بالبرولين تليها منطقة TID التي تتفاعل مع عوامل النسخ TEAD. ويتبع ذلك مجال WW واحد (يتميز بـ YAP1-1) أو مجالين WW (يتميزان بـ YAP1-2)، يليهما SH3-BM وTAD.
باعتباره منشطًا مشاركًا للنسخ، فإن الأنشطة التكاثرية والسرطانية لـ YAP1 مدفوعة في المقام الأول بالارتباط بعوامل النسخ من عائلة TEAD. تعمل عوامل النسخ هذه على تنظيم الجينات التي تعزز نمو الخلايا وتمنع موت الخلايا المبرمج. يعمل YAP1 أيضًا مع شركاء وظيفيين متعددين، بما في ذلك RUNX، وSMADs، وTP53BP2، وغيرهم.
تنظيم YAP1في مسار إشارات مثبط الورم في هيبو، يعد YAP1 وقريبه TAZ من العوامل المؤثرة الرئيسية. عندما يتم تنشيط مسار الإشارة، يتم فسفرة YAP1 وTAZ على بقايا التيروزين ويتم عزلهما في السيتوبلازم بواسطة بروتينات 14-3-3. على النقيض من ذلك، عندما يتم تعطيل إشارات الهيبو، يدخل YAP1 وTAZ إلى النواة وينظمان التعبير الجيني.
التنظيم الكيميائي الحيوي
على المستوى الكيميائي الحيوي، يتم تنظيم YAP1، باعتباره أحد مكونات مسار إشارات Hippo، بواسطة سلسلة من الكيناز. يؤدي هذا التفاعل إلى سلسلة من أحداث الفسفرة، مما يؤدي في النهاية إلى تثبيط YAP1 وTAZ واستبعادهما من النواة.
التحكم الميكانيكي
يتأثر موقع YAP1 أيضًا بالإشارات الميكانيكية، بما في ذلك صلابة المصفوفة خارج الخلية ومساحة سطح الخلية، والتي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بسلامة الهيكل الخلوي. تشارك هذه العوامل الميكانيكية في سلوك الخلايا السرطانية وقد تساهم في التعبير العالي وانتشار YAP1 في الخلايا السرطانية.
الأهمية السريرية سرطانيرتبط النشاط النسخي غير المنظم لـ YAP1 ارتباطًا وثيقًا بنمو الخلايا غير الطبيعي وتطور السرطان. وبما أن YAP1 يتم التعبير عنه بشكل مفرط في مجموعة متنوعة من أنواع السرطان، فقد برز كهدف علاجي محتمل. ومع ذلك، اعتمادًا على السياق الخلوي، يمكن لـ YAP1 أيضًا أن يعمل كمضاد للورم.
كأهداف للمخدرات
يعتبر YAP1 هدفًا لتطوير الأدوية على نطاق واسع، وقد وجد الباحثون أن بعض الجزيئات الصغيرة يمكن أن تتداخل مع ارتباط YAP1 بـ TEAD أو تمنع وظيفة مجال WW. توفر هذه الجزيئات الصغيرة أدلة على الأساليب العلاجية المحتملة لعلاج المرضى المصابين بالسرطانات التي تحمل تعبيرًا عاليًا أو تضخيمًا لـ YAP1.
الحماية العصبية
قد يلعب مسار إشارات Hippo/YAP أيضًا دورًا وقائيًا للأعصاب من خلال تقليل انهيار حاجز الدم في الدماغ أثناء إصابة نقص التروية/إعادة التروية.طفرة
تم العثور على طفرات فقدان الوظيفة أحادية الزيجوت في جين YAP1 في بعض العائلات، ويعاني أفراد هذه العائلة من تشوهات كبيرة في العين وقد تكون مصحوبة بخصائص أخرى مثل الصمم، والشفة الأرنبية والحنك المشقوق، والإعاقة الفكرية، وفشل الكلى. مرض.
مع تقدم العلم، أصبح YAP1 ودوره في مسار إشارات Hippo موضوعًا ساخنًا للبحث بشكل متزايد. في المستقبل، قد يكون هناك المزيد من الابتكارات العلاجية التي تستهدف YAP1. هل سيؤدي هذا إلى طرق جديدة لمكافحة السرطان؟
