Language
Country/Area
No result found
الرقصة السرية لاكتشاف الأدوية: كيف نجد نجم الغد بين العديد من المركبات؟
تعتبر مرحلة H2L (Hit to Lead) مرحلة مهمة في اكتشاف الأدوية الجديدة. وهي تمثل عملية تقييم الجزيئات الصغيرة المختارة من خلال الفحص عالي الإنتاجية (HTS). وهي عبارة عن سلسلة من الخطوات. في هذه المرحلة، سيقوم الباحثون بتأكيد وتنفيذ تحسين محدود للمركبات "الناجحة" التي تم فحصها في البداية للعثور على المركبات الرائدة المحتملة، والتي سيتم تطويرها بشكل أكبر إلى الخطوة التالية من اكتشاف الدواء: تحسين المركبات الرائدة (LO). تتبع عملية اكتشاف الدواء بأكملها بشكل عام المسار التالي: التحقق من الهدف (TV) → تطوير الاختبار → الفحص عالي الإنتاجية (HTS) → الوصول إلى الرصاص (H2L) → تحسين المركب الرئيسي (LO) → التطوير قبل السريري → التطوير السريري.
في مرحلة "النجاح من البداية"، يواجه الباحثون عادة مهمة صعبة: فقط من بين كل 5000 مركب يدخل مرحلة اكتشاف الأدوية والتطوير ما قبل السريري، هناك احتمال أن يصبح في النهاية أدوية معتمدة.
في هذه المرحلة، تتمثل الخطوات الأولى في تأكيد وتقييم المركبات الأولية التي تم فحصها بواسطة HTS. تتضمن هذه التحققيات عادةً إعادة الاختبار، ومنحنيات الاستجابة للجرعة، والاختبار المتعامد، والاختبار القائم على الخلايا الوظيفية. ومن خلال هذه الأساليب، يستطيع الباحثون التأكد من أن المركبات التي تم فحصها فعالة وقابلة للتكرار ضد أهداف بيولوجية محددة.
عادةً، تُظهر مركبات الفحص الأولية هذه تقاربًا للارتباط بأهدافها البيولوجية في نطاق تركيز ميكرومولي، وبعد تحسين H2L المحدود، يمكن غالبًا تحسين هذه التقارب إلى نطاق النانومولي.
بعد اكتمال عملية "تأكيد الضربة"، فإن الخطوة التالية هي "توسيع الضربة". في هذه المرحلة، سيقوم فريق البحث باختيار عدة مجموعات مركبة بناءً على خصائص المركب المؤكدة التي تظهر تقاربًا وانتقائية وفعالية عالية. تتطلب مجموعات المركبات المثالية أيضًا بشكل عام خصائص شبيهة بالعقاقير، وارتباطًا منخفضًا إلى متوسطًا بألبومين المصل البشري، وتداخلًا منخفضًا مع إنزيمات P450 وجليكوبروتين P.
من بين المركبات المختارة، سيتم التركيز على الجدوى التركيبية، واستقرار المركب وأدائه في النماذج الحيوانية، والتي تعد عناصر أساسية في عملية اكتشاف الأدوية الجديدة.
بعد مرحلة H2L، يقوم الباحثون باختيار ما بين ثلاث إلى ست سلاسل من المركبات لاستكشافها بشكل أكثر عمقًا، بما في ذلك اختبار العلاقة الكمية بين البنية والنشاط (QSAR). تركز هذه المرحلة على تطوير المركبات الرائدة ذات النشاط المحسن والآثار الجانبية المنخفضة والحرائك الدوائية المناسبة. وهذا يعني أن بنية المركب سيتم تعديلها على المستوى الجزيئي استناداً إلى المعرفة الموجودة حول علاقات البنية والنشاط.
في هذه المرحلة، لا يحتاج الباحثون إلى الاعتماد على استراتيجيات التحسين الكيميائي فحسب، بل يحتاجون أيضًا إلى إجراء اختبارات تجريبية على نماذج فعالية الحيوانات. ويمكن لمثل هذه التدابير ضمان جدوى وفعالية الدواء النهائي في التطبيقات السريرية.
إن الممارسات الجيدة ضرورية أثناء عملية اكتشاف الدواء، وخاصة في مرحلة H2L. ولأغراض تعليمية، شارك الاتحاد الأوروبي للكيمياء الطبية والبيولوجيا الكيميائية (EFMC) في سلسلة من الندوات عبر الإنترنت بما في ذلك "أفضل الممارسات في اكتشاف النجاحات" و"دراسات الحالة في توليد النجاحات".
مع تقدم العلم والتكنولوجيا، ستصبح وسائل فحص المركبات وتحسينها أكثر تنوعًا، وربما نشهد تغييرات ثورية في اكتشاف الأدوية في السنوات القليلة القادمة. ولكن في هذه العملية التي تبدو مؤكدة، كم عدد التحديات الخفية التي لا تزال تنتظر منا التغلب عليها؟