Language
Country/Area
No result found
سر المرحلة S: كيف تقرر الخلايا متى تدخل مرحلة تكرار الحمض النووي؟
في دورة الخلية، تعتبر المرحلة S مرحلة حرجة لتكرار الحمض النووي، وهي العملية التي تحدث بين المرحلتين G1 وG2. إن كيفية تكرار الجينوم بدقة يعد عاملاً مهمًا في انقسام الخلايا الناجح، وبالتالي فإن تقدم مرحلة S يتم تنظيمه والحفاظ عليه بشكل صارم.
يتم التحكم في دخول الخلايا إلى الطور S بواسطة نقطة التقييد G1 (R)، وستلتزم الخلايا بالاستمرار خلال بقية دورة الخلية فقط إذا كانت العناصر الغذائية وإشارات النمو كافية.
بمجرد أن تتجاوز الخلية هذه النقطة، فإنها ستستمر في دخول الطور S بغض النظر عن مدى سوء الظروف البيئية. هذه العملية الانتقالية غير قابلة للعكس، ويتم التحكم بها من خلال سلسلة من المسارات الجزيئية التي تعزز التغيرات السريعة والأحادية الاتجاه في حالة الخلية.
على سبيل المثال، يؤدي نمو خلايا الخميرة إلى تحفيز تراكم السيكلين Cln3، والذي يشكل معقدًا مع الكيناز المعتمد على السيكلين CDK2 لتعزيز التعبير عن جينات الطور S.
توجد آليات تنظيمية مماثلة أيضًا في الخلايا الثديية. عند تلقي إشارات نمو خارجية في الطور G1، يتراكم السيكلين D تدريجيًا ويشكل معقدًا مع CDK4/6. يقوم مركب السيكلين D-CDK4/6 المنشط بإطلاق عامل النسخ E2F، ويبدأ التعبير عن جينات الطور S، ويعزز بشكل أكبر إطلاق E2F، مما يشكل حلقة تغذية مرتدة إيجابية.
بدء تكرار الحمض النوويأثناء المرحلتين M وG1، تقوم الخلايا بتجميع مجمعات ما قبل التضاعف غير النشطة (pre-RCs) في أصول التضاعف في الجينوم. أثناء المرحلة S، تقوم الخلية بتحويل هذه المجمعات المسبقة للتضاعف إلى شوكات تضاعف نشطة، مما يؤدي إلى بدء عملية تضاعف الحمض النووي. تعتمد هذه العملية على أنشطة الكيناز الخاصة بـ Cdc7 ومختلف CDKs في المرحلة S، والتي تزداد عند دخول المرحلة S.
مع قيام Cdc7 وCDKs في الطور S بفسفرة ركائزهما الخاصة، ترتبط مجموعة ثانية من عوامل التضاعف بمجمع ما قبل التضاعف. يدفع الارتباط المستقر مروحية MCM إلى فتح جزء صغير من الحمض النووي الأبوي وتجنيد بروتينات ربط الحمض النووي أحادية السلسلة. (مثل RPA) والاستعداد لتحميل بوليميراز الحمض النووي التكراري ومشبك انزلاق PCNA.إن تنشيط مجمع ما قبل التضاعف هو عملية منظمة بشكل صارم ومتسلسلة للغاية.
إعادة إنشاء الهيكل التنظيمي
أثناء المرحلة S، يتم دمج الهستونات الحرة التي تصنعها الخلية بسرعة في النيوكليوزومات الجديدة. ترتبط هذه العملية ارتباطًا وثيقًا بشوكة التضاعف وتحدث مباشرة قبل وبعد مجمع التضاعف. خلف شوكة التضاعف، تتم إعادة تنظيم النيوكليوسومات القديمة بواسطة عوامل تجميع الكروماتين (CAFs) المرتبطة بشكل فضفاض ببروتينات التضاعف.
نقطة تفتيش أضرار الحمض النوويلا تستغل هذه العملية بشكل كامل الآلية شبه المحافظة التي نراها في تكرار الحمض النووي، وتظهر تجارب الوسم أن تكرار النوكليوزوم محافظ بشكل أساسي.
أثناء المرحلة S، تقوم الخلية بفحص جينومها بشكل مستمر بحثًا عن أي تشوهات. عندما يتم اكتشاف تلف في الحمض النووي، يتم تشغيل ثلاثة مسارات "نقطة تفتيش" كلاسيكية في المرحلة S تعمل على تأخير أو منع المزيد من تقدم دورة الخلية. لا تعمل هذه المسارات على تعزيز إصلاح الحمض النووي فحسب، بل تمنع أيضًا الخلايا من الدخول في عملية الانقسام الفتيلي عندما يكون ذلك ضروريًا.
أظهرت الدراسات الحديثة أن الإمداد غير الطبيعي للهيستون والمشاكل المتعلقة بتجميع النوكليوسوم قد تؤثر أيضًا على تقدم المرحلة S. عندما تكون الهستونات الحرة ناقصة في خلايا ذبابة الفاكهة، تطول المرحلة S ويتم إيقاف الخلايا بشكل دائم في المرحلة G2. تكشف هذه النتائج المذهلة عن مدى تعقيد العمليات الداخلية لمرحلة S وتفاعلها مع البيئة الخلوية، وتثير تساؤلات حول كيفية اتخاذ الخلايا لقرارات سريعة في بيئة سريعة التغير.على سبيل المثال، يمكن أن تعمل كينازات ATR وATM النشطة على إيقاف تقدم دورة الخلية من خلال تعزيز تحلل CDC25A.
في مستقبل دراسة علم الأحياء الخلوية، هل يمكننا اكتساب فهم أعمق لكيفية تحكم الخلايا بدقة في دورات حياتها وتطبيق هذه المعرفة في المجال الطبي؟
