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Fluchtstrategien von Grippeviren: Wie hilft M2 Viren beim Eindringen in Zellen?
Das Influenza-A-Virus ist ein hoch ansteckendes Virus, das häufig die saisonale Grippe verursacht. Das darin enthaltene M2-Protein ist eine wichtige Struktur, die es dem Virus ermöglicht, durch Protonenleitung wirksam in Wirtszellen einzudringen. Der Wirkmechanismus von M2 ist nicht nur für das Überleben des Virus von entscheidender Bedeutung, sondern könnte uns auch wichtige Hinweise für die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente liefern.
Struktur und Funktion des M2-Proteins
Das M2-Protein ist ein protonenselektive Viroporin in der Hülle des Influenza-A-Virus. Seine Struktur besteht aus vier identischen M2-Einheiten, von denen jede 97 Aminosäurereste enthält. Diese Aminosäuren sind in drei Teile unterteilt:
- Extrazelluläre N-terminale Region (1.-23. Aminosäuren)
- Transmembranregion (Aminosäuren 24-46)
- Intrazelluläre C-terminale Region (Aminosäuren 47-97)
„Das M2-Kanalprotein kann als wichtiger Bestandteil der Virushülle einen hochselektiven, pH-regulierten protonenleitenden Kanal bilden.“
Durch diesen Kanal ist das Virus in der Lage, den pH-Wert seiner inneren Umgebung beim Eindringen in die Wirtszelle aufrechtzuerhalten. Wenn das Virus durch rezeptorvermittelte Endozytose in die Wirtszelle eindringt, aktiviert die Ansäuerung des Endosoms den M2-Kanal, der es Protonen ermöglicht, in den Viruskern einzudringen und günstige Bedingungen für die Virusreplikation zu schaffen.
Protonenleitung und Selektivität
Die Selektivität des M2-Proteins hängt stark von seinem Histidinrest (His37) ab, der in einer Umgebung mit niedrigem pH-Wert eine hervorragende Protonenleitungsfähigkeit aufweist. Wenn His37 durch andere Aminosäuren ersetzt wird, verschwindet die protonenselektive Aktivität und die Mutante M2 kann Natrium- und Kaliumionen transportieren. Dies hat die Aufmerksamkeit auf die Schlüsselrolle des M2-Proteins bei der Aufrechterhaltung der intrazellulären Umgebung der Wirtszelle gelenkt.„Der M2-Kanal kann den NLRP3-Inflammasom-Signalweg effektiv aktivieren und spielt somit eine wichtige Rolle bei der antiviralen Immunität.“
Diese Ergebnisse untermauern die entscheidende Rolle der Struktur und Funktion des M2-Kanals im Lebenszyklus verschiedener Viren und empfehlen therapeutische Strategien, die auf M2 abzielen.
Hemmung und Arzneimittelresistenz
Derzeit ist das Grippemedikament Amantadin ein bekannter spezifischer Blocker des M2-Protonenkanals. Das Medikament verhindert das Entpacken des Virus, indem es an die zentrale Pore von M2 bindet und diese blockiert. Allerdings haben Influenza-A-Viren weitverbreitete Resistenzen gegen dieses Medikament entwickelt, wobei insbesondere Resistenzvarianten, die mit der S31N-Mutation in Zusammenhang stehen, bei zirkulierenden Viren weit verbreitet sind.
„Seit Juni 2021 empfiehlt das US-amerikanische CDC die Verwendung von Amantadin und seinen Derivaten nicht mehr.“
M2-Protein von Influenza-B- und C-Viren
Influenzaviren B und C kodieren auch Proteine mit ähnlichen Funktionen, die als BM2 bzw. CM2 bezeichnet werden. Obwohl sie hinsichtlich der Sequenz wenig Ähnlichkeit aufweisen, sind ihre Struktur und ihr Mechanismus ähnlich. Die Protonenleitungsfähigkeit des BM2-Proteins ähnelt der des M2 der Influenza A, es ist jedoch völlig unempfindlich gegenüber Amantadin und seinen Derivaten.
AbschlussDurch die Untersuchung des M2-Proteins verstehen wir besser, wie dieser Kanal dem Grippevirus hilft, in Zellen einzudringen. Die einzigartigen Eigenschaften des M2-Proteins machen es zu einem wichtigen Ziel bei der Suche nach neuen antiviralen Therapien. Können wir angesichts des sich ständig verändernden Grippevirus wirksame Wege finden, diesen gefährlichen Erreger zu bekämpfen?
