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Erforschung der magischen Struktur von YAP1: Was ist das einzigartige Moduldesign dieses Transkriptions-Co-Regulators?
YAP1 (Yes-assoziiertes Protein 1), auch bekannt als YAP oder YAP65, ist ein Transkriptions-Koregulator, der die Transkription von Genen fördert, die an der Zellproliferation beteiligt sind, und die Expression von Apoptose-Genen hemmt. YAP1 ist ein Bestandteil des Hippo-Signalwegs, der die Organgröße, Regeneration und Tumorbildung reguliert. Es wurde ursprünglich durch Interaktion mit der SH3-Bindungsdomäne der Tyrosinkinasen des Yes- und Src-Proteins identifiziert.
YAP1 gilt als starkes Onkogen und weist eine erhöhte Expression bei einer Vielzahl menschlicher Krebsarten auf.
Struktur
Die Klonierung des YAP1-Gens erleichterte die Identifizierung modularer Proteinstrukturen, insbesondere einer Region namens WW-Domäne. Zunächst wurden zwei Spleißisoformen des YAP1-Genprodukts identifiziert, die jeweils YAP1-1 und YAP1-2 genannt werden. Der Unterschied zwischen den beiden besteht darin, dass YAP1-2 eine zusätzliche WW-Domäne hat, die 38 Aminosäuren kodiert. Zusätzlich zur WW-Domäne enthält die modulare Struktur von YAP1 auch eine prolinreiche Region am Aminoterminus, gefolgt von einer TEAD-Transkriptionsfaktor-Interaktionsdomäne (TID). In der YAP1-1-Isoform gibt es eine einzelne WW-Domäne, während die YAP1-2-Isoform zwei WW-Domänen besitzt, gefolgt von einem SH3-Bindungsmotiv (SH3-BM). Nach SH3-BM gibt es die Transaktivierungsdomäne (TAD) und das PDZ-Domänenbindungsmotiv (PDZ-BM).
Funktion
YAP1 ist ein Transkriptionskoaktivator, dessen Proliferation und Onkogenaktivitäten hauptsächlich auf Interaktionen mit Transkriptionsfaktoren der TEAD-Familie zurückzuführen sind. Diese Faktoren können Gene hochregulieren, die das Zellwachstum fördern und die Apoptose hemmen. Es wurden mehrere funktionelle Partner von YAP1 identifiziert, darunter RUNX, SMADs, p73, ErbB4, TP53BP2, LATS1/2, PTPN14, AMOTs und ZO1/2. YAP1 und sein eng homologes Protein TAZ (WWTR1) sind Haupteffektoren des Hippo-Tumorsuppressorwegs.
Wenn der Hippo-Signalweg aktiviert wird, werden YAP1 und TAZ an einem Serinrest phosphoryliert und dann durch 14-3-3-Proteine im Zytoplasma versiegelt.
Wenn der Hippo-Signalweg nicht aktiviert ist, gelangt YAP1/TAZ in den Zellkern und reguliert die Genexpression. Es wurde berichtet, dass zu den durch YAP1 regulierten Genen Birc2, Birc5, der Bindegewebswachstumsfaktor (CTGF), das Aminosäureregulierungshormon (AREG), Cyr61, Hoxa1 und Hoxc13 gehören. Es wurde auch gezeigt, dass YAP/TAZ als Steifheitssensoren fungieren und die Mechanotransduktion unabhängig vom Hippo-Signalweg regulieren.
Verordnung
Biochemische Regulierung
Aus biochemischer Sicht ist YAP am Hippo-Signalweg beteiligt und wird durch diesen reguliert. Dieser Signalweg besteht aus einer Enzymkinase-Kaskade, die zur „Inaktivierung“ von YAP und TAZ führt. In dieser Signalkaskade phosphoryliert die TAO-Kinase die Aktivierungsschleife der Ste20-ähnlichen Kinase MST1/2 (Thr183 für MST1 und Thr180 für MST2). Aktives MST1/2 phosphoryliert dann SAV1 und MOB1A/B, Gerüstproteine, die bei der Rekrutierung und Phosphorylierung von LATS1/2 helfen. LATS1/2 kann auch durch zwei Sätze von MAP4K phosphoryliert werden. LATS1/2 rephosphoryliert YAP und TAZ und bindet sie an 14-3-3, was zur Blockierung von YAP und TAZ im Zytoplasma führt.
Mechanotransduktion
Darüber hinaus wird YAP durch mechanische Signale wie die Steifheit der extrazellulären Matrix (ECM), die Dehnung, die Scherspannung oder den Adhäsionsbereich reguliert, und diese Prozesse hängen von der Integrität des Zytoskeletts ab. Es wird angenommen, dass diese mechanisch induzierten Lokalisierungsphänomene durch verschiedene Faktoren verursacht werden, wie z. B. Änderungen der Porengröße durch Kernabflachung, mechanosensitive Kernmembran-Ionenkanäle und mechanische Proteinstabilität. Diese mechanischen Faktoren wurden auch mit bestimmten Krebszellen in Verbindung gebracht und beeinflussten deren Verhalten durch Kernerweichung und höhere ECM-Steifheit.
Der Kernerweichungsphänotyp von Krebszellen fördert die Abflachung des Kerns, was zur Lokalisierung von YAP führt, was seine Überexpression in Krebszellen und seine Rolle bei der Förderung der Proliferation erklären könnte.
Klinische Bedeutung
Krebs
Eine Deregulierung der YAP/TAZ-vermittelten Transkriptionsaktivität ist mit der Entwicklung eines abnormalen Zellwachstums verbunden, und bei vielen Krebsarten wird eine Hyperaktivierung von YAP und TAZ beobachtet. Daher gilt YAP1 als potenzielles Ziel für die Krebstherapie. YAP wird als Protoonkogen identifiziert, kann aber in verschiedenen zellulären Kontexten auch als Tumorsuppressor wirken.
Als Medikamentenziel
YAP1-Onkogen wird zum Ziel für die Entwicklung neuer Krebsmedikamente. Es ist bekannt, dass bestimmte kleine Verbindungen den YAP1-TEAD-Komplex stören oder die Bindungsfunktion der WW-Domäne blockieren. Diese kleinen Moleküle stellen potenzielle Ausgangsverbindungen für die Entwicklung von Therapien zur Behandlung von Krebspatienten mit verstärkten oder überexprimierten YAP-Onkogenen dar.
Neuroprotektion
Der Hippo/YAP-Signalweg könnte eine neuroprotektive Rolle spielen, indem er die Schädigung der Blut-Hirn-Schranke nach einer zerebralen Ischämie/Reperfusionsverletzung reduziert.
Mutation
Heterogene Funktionsverlustmutationen im YAP1-Gen wurden in zwei Familien mit schweren Augenfehlbildungen mit oder ohne zusätzliche äußere Augenmerkmale wie Hörverlust, Lippen- und Gaumenspalte sowie geistige Behinderung und Nierenerkrankung identifiziert.
Wie wirken sich diese einzigartigen Strukturmerkmale im modularen Design von YAP1 auf seine biologischen Schlüsselfunktionen und potenziellen klinischen Anwendungen aus?
