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YAP1 und der Hippo-Signalweg: Wie bestimmen sie Leben, Tod und Wachstum von Zellen?
YAP1 (Yes-Associated Protein 1) ist ein transkriptioneller Coregulator, der aufgrund seiner Fähigkeit, das Zellwachstum zu fördern und die Transkription apoptotischer Gene zu hemmen, Aufmerksamkeit erregt hat. Als Kernkomponente des Hippo-Signalwegs spielt YAP1 eine wichtige Rolle bei der Regulierung biologischer Prozesse wie Organgröße, Regeneration und Tumorbildung. Dieser Artikel befasst sich eingehend mit der Struktur und Funktion von YAP1 und untersucht, welche Schlüsselrolle es im Zelllebenszyklus spielt.
Struktur von YAP1
Durch das Klonen des YAP1-Gens konnten die Wissenschaftler eine modulare Proteindomäne identifizieren, die als WW-Domäne bezeichnet wird. Zunächst wurden zwei Spleißisoformen des YAP1-Genprodukts identifiziert und YAP1-1 und YAP1-2 genannt. Der Unterschied zwischen den beiden besteht darin, dass YAP1-2 38 weitere Aminosäuren hat, die die WW-Domäne kodieren.
Funktion von YAP1Darüber hinaus enthält die modulare Struktur von YAP1 auch eine prolinreiche Region, gefolgt von einer TID-Region, die mit TEAD-Transkriptionsfaktoren interagiert. Darauf folgt eine einzelne WW-Domäne (charakteristisch für YAP1-1) oder zwei WW-Domänen (charakteristisch für YAP1-2), gefolgt von SH3-BM und TAD.
Als transkriptioneller Coaktivator werden die proliferativen und onkogenen Aktivitäten von YAP1 hauptsächlich durch die Bindung an Transkriptionsfaktoren der TEAD-Familie gesteuert. Diese Transkriptionsfaktoren regulieren Gene hoch, die das Zellwachstum fördern und die Apoptose hemmen. YAP1 arbeitet auch mit mehreren Funktionspartnern zusammen, darunter RUNX, SMADs, TP53BP2 und andere.
Regulierung von YAP1Im Hippo-Tumorsuppressor-Signalweg sind YAP1 und sein enger Verwandter TAZ wichtige Effektoren. Wenn der Signalweg aktiviert wird, werden YAP1 und TAZ an einem Tyrosinrest phosphoryliert und durch 14-3-3-Proteine im Zytoplasma sequestriert. Im Gegensatz dazu dringen YAP1 und TAZ in den Zellkern ein und regulieren die Genexpression, wenn die Hippo-Signalübertragung inaktiviert ist.
Biochemische Regulierung
Auf biochemischer Ebene wird YAP1 als Bestandteil des Hippo-Signalwegs durch eine Kinasekaskade reguliert. Diese Reaktion löst eine Reihe von Phosphorylierungsereignissen aus, die letztendlich zur Hemmung von YAP1 und TAZ und deren Ausschluss aus dem Zellkern führen.
Mechanische Steuerung
Die Lokalisierung von YAP1 wird auch durch mechanische Signale beeinflusst, einschließlich der Steifheit der extrazellulären Matrix und der Zelloberfläche, die eng mit der Integrität des Zytoskeletts zusammenhängen. Diese mechanischen Faktoren sind am Verhalten von Krebszellen beteiligt und können zur hohen Expression und Proliferation von YAP1 in Tumorzellen beitragen.
Klinische Bedeutung KrebsEine gestörte Transkriptionsaktivität von YAP1 steht in engem Zusammenhang mit abnormalem Zellwachstum und Krebsentstehung. Da YAP1 bei zahlreichen Krebsarten überexprimiert wird, hat es sich als potenzielles therapeutisches Ziel herausgestellt. Abhängig vom zellulären Kontext kann YAP1 jedoch auch als Tumorsuppressor wirken.
Als Wirkstoffziel
YAP1 ist ein Ziel für die Arzneimittelentwicklung im großen Maßstab und Forscher haben herausgefunden, dass einige kleine Moleküle die Bindung von YAP1 an TEAD stören oder die Funktion der WW-Domäne hemmen können. Diese kleinen Moleküle liefern Hinweise für mögliche therapeutische Ansätze zur Behandlung von Patienten mit Krebserkrankungen, die eine hohe Expression oder Amplifikation von YAP1 aufweisen.
Neuroprotektion
Der Hippo/YAP-Signalweg kann außerdem eine neuroprotektive Rolle spielen, indem er den Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke während einer Ischämie/Reperfusionsverletzung verringert.
Mutation
Hemizygote Funktionsverlustmutationen im YAP1-Gen wurden in einigen Familien gefunden, und diese Familienmitglieder haben schwere Augenfehlbildungen und können von anderen Merkmalen wie Taubheit, Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, geistiger Behinderung und Nieren Krankheit.
Mit dem Fortschritt der Wissenschaft sind YAP1 und seine Rolle im Hippo-Signalweg zu immer heißeren Forschungsthemen geworden. In Zukunft könnte es weitere therapeutische Innovationen geben, die auf YAP1 abzielen. Wird dies zu neuen Wegen im Kampf gegen Krebs führen?
