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Von den Reaktanten zu den Produkten: Wie wird jeder Schritt im Prozess der radikalischen Cyclisierung präzise kontrolliert?
In der organischen Chemie ist die radikalische Cyclisierung ein wichtiger Umwandlungsprozess, der über radikalische Zwischenprodukte zyklische Produkte erzeugt. Der Prozess kann im Allgemeinen in drei grundlegende Schritte unterteilt werden: selektive Erzeugung freier Radikale, Cyclisierung freier Radikale und Umwandlung der cyclisierten freien Radikale in die Endprodukte. Die Frage, wie sich die Geschwindigkeit und Selektivität jedes einzelnen Schritts dieser Cyclisierungsreaktionen steuern lässt, ist nach wie vor ein Forschungsthema, dem große Aufmerksamkeit zuteilwird.
Einführung in die Radikalcyclisierungsreaktion
Freie Radikalcyclisierungsreaktionen führen normalerweise zu monozyklischen oder polyzyklischen Produkten. Da es sich um Veränderungen innerhalb des Moleküls handelt, sind die Schnelligkeit und Selektivität der Reaktion oft sehr offensichtlich. Die selektive Erzeugung freier Radikale dieser Reaktionen kann an Kohlenstoffatomen erreicht werden, an die eine Vielzahl funktioneller Gruppen gebunden sind. Dabei kommt eine große Vielfalt an Reagenzien zum Einsatz und diese Reaktionen werden im Allgemeinen unter milden Bedingungen mit hoher Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen durchgeführt.
Aufgrund der ungeladenen Natur der freien Radikalzwischenprodukte sind diese Reaktionsbedingungen tendenziell mild und ermöglichen die Verwendung einer Reihe verschiedener Lösungsmittel.
Der Schritt der freien Radikalcyclisierung beinhaltet im Allgemeinen den Angriff von freien Radikalen auf mehrere Bindungen. Nach Abschluss dieses Schritts werden die erzeugten zyklisierten freien Radikale durch die Wirkung von Radikalfängern, Fragmentierungsprozessen oder Elektronentransferreaktionen verbraucht. Fünf- und Sechsringe sind die häufigsten Produkte dieses Reaktionstyps, während die Bildung kleiner und großer Ringe relativ selten ist. Für eine effektive Cyclisierung freier Radikale müssen drei Bedingungen erfüllt sein: Es muss eine Methode zur selektiven Erzeugung freier Radikale geben, die Cyclisierungsrate muss schneller sein als die Erfassung der ursprünglich erzeugten freien Radikale, und alle Schritte müssen schneller sein als unerwünschte Nebenreaktionen, wie als freies Radikal rekombiniert es oder reagiert mit einem Lösungsmittel.
Mechanismus und Stereochemie
Mainstream-Mechanismus
Da es zahlreiche Wirkstoffe gibt, die freie Radikale erzeugen und einfangen, ist es nicht realistisch, einen einzelnen dominanten Mechanismus zu identifizieren. Sobald das freie Radikal jedoch erzeugt ist, kann es intramolekular mit Mehrfachbindungen reagieren und zyklische Radikalzwischenprodukte bilden. Diese Reaktionen können in „Outer Loop“- und „Inner Loop“-Angriffe unterteilt werden:
Ein Exo-Ring-Angriff bedeutet, dass sich das freie Radikal nach der Reaktion außerhalb des Rings befindet, während ein Endo-Ring-Angriff bedeutet, dass sich das freie Radikal innerhalb des neu gebildeten Rings befindet.
In vielen Fällen wird die exozyklische Cyclisierung der endozyklischen Cyclisierung vorgezogen. Die Anwesenheit von Radikalen kann die Stabilität dieser Übergangszustände beeinträchtigen, was wiederum erhebliche Auswirkungen auf die Selektivität des Reaktionsortes haben kann. Am Beispiel der Kohlenstoffgruppe an Position 2 kann diese den Verschluss des 6-Endo-Rings fördern, während die Kohlenstoffgruppen an Position 1,2, 1,3 und 1,4 eher den Verschluss des 5-Endo-Rings begünstigen. Exo-Ring.
Stereoselektivität
Die Stereoselektivität radikalischer Cyclisierungen ist oft sehr hoch und hängt hauptsächlich vom Übergangszustand während der Reaktion ab. Um die Stereoselektivität der Reaktion zu verbessern, kann der Substituent an der Quasigleichgewichtsposition des Übergangszustands platziert werden, um cis- oder trans-Produkte zu erhalten. Bei Substraten mit stereogenen Zentren kann die Stereoselektivität zwischen freien Radikalen und Mehrfachbindungen auch recht offensichtlich sein.
Umfang und Einschränkungen
Methoden zur Erzeugung freier Radikale
Die Verwendung von Metallhydriden (wie Zinn-, Silizium- und Quecksilberhydriden) zur Erzeugung freier Radikale ist eine gängige Methode. Die Hauptbeschränkung dieser Methode liegt jedoch darin, dass die anfangs erzeugten freien Radikale reduziert werden können. Der Fragmentierungsalgorithmus vermeidet dieses Problem, indem er das Verriegelungsreagenz in das Substrat einbaut. Bei der Atomtransfermethode wird der Prozess der Übertragung eines Atoms von einem tertiären Ausgangsstoff auf ein zyklisches Radikal genutzt. Bei diesen Methoden werden typischerweise kleine Mengen schwacher Reagenzien eingesetzt, wodurch die durch die Verwendung starker Reduktionsmittel verursachten Probleme wirksam vermieden werden.
Ringgröße
Generell ist es nicht einfach, durch radikalische Cyclisierung kleine Ringe zu erzeugen. Dennoch ist die Bildung kleiner Ringe möglich, wenn das cyclisierte Radikal vor der erneuten Öffnung abgefangen werden kann. Darüber hinaus können durch die radikalische Cyclisierung auch polyzyklische und makrozyklische Ringe erzeugt werden, und die Selektivität und Ausbeute der Ringe in diesen Prozessen kann gesteuert werden.
Vergleich mit anderen Methoden
Im Vergleich zur kationischen Cyclisierung, die normalerweise einer thermodynamischen Kontrolle unterliegt. Freie radikalische Cyclisierungen sind üblicherweise viel schneller als anionische Cyclisierungen und vermeiden β-Eliminierungs-Nebenreaktionen. Im Vergleich zu diesen Methoden liegt die größte Einschränkung der radikalischen Cyclisierung jedoch in ihren möglichen Nebenreaktionen.
Experimentelle Bedingungen und Verfahren
Typische BedingungenFreie Radikalreaktionen müssen unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden, da molekularer Sauerstoff ein Triplettradikal ist und mit freien Radikalzwischenprodukten interferiert. Da die relativen Geschwindigkeiten mehrerer Prozesse einen erheblichen Einfluss auf die Reaktion haben, müssen die Konzentrationen sorgfältig angepasst werden, um die Reaktionsbedingungen zu optimieren. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel mit hoher Bindungsdissoziationsenergie wie Benzol, Methanol oder Phenyltrifluorid durchgeführt. Sogar die Reaktion unter wässrigen Bedingungen ist akzeptabel, da die O-H-Bindung von Wasser eine starke Bindungsdissoziationsenergie hat.
Beispielprogramm
Ein typisches Verfahren besteht darin, eine Mischung aus Bromformiat, AIBN und Trioctylzinnhydrid eine Stunde lang in trockenem Benzol unter Rückfluss zu kochen und dann das gewünschte Produkt durch Chromatographie zu isolieren. Durch diese Reaktion kann die Zielverbindung mit hoher Ausbeute synthetisiert werden.
Die Prozesse der Radikalcyclisierung zeigen eine exquisite Kontrolle über chemische Reaktionen und es ist faszinierend zu verstehen, wie sie eine so hohe Selektivität und Effizienz auf mikroskopischer Ebene erreichen.
