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Das Geheimnis der Radikalcyclisierung: Wie bildet man schnell eine Ringstruktur innerhalb eines Moleküls?
Die freie Radikalcyclisierung ist ein wichtiger Reaktionstyp bei organischen chemischen Transformationen, mit dem Verbindungen mit Ringstrukturen effektiv erzeugt werden können. Bei diesem Prozess werden künstlich freie Radikalzwischenprodukte erzeugt. In diesem Artikel werden die Mechanismen, die Stereoselektivität und die damit verbundenen Vor- und Nachteile dieser Reaktionen eingehend untersucht, insbesondere wie sich innerhalb von Molekülen schnell und präzise Ringstrukturen bilden lassen.
Grundlegende Schritte der radikalischen Cyclisierungsreaktion
Dieser Reaktionstyp gliedert sich im Wesentlichen in drei grundlegende Schritte: selektive Radikalbildung, radikalische Cyclisierung und Umwandlung des Cyclisierungsprodukts. Bei Zyklisierungsreaktionen entstehen freie Radikale meist an Kohlenstoffatomen, die mit verschiedenen funktionellen Gruppen verbunden sind. Die Reagenzien zur Erzeugung freier Radikale sind sehr unterschiedlich.
„Da es sich bei den radikalischen Zwischenprodukten nicht um geladene Spezies handelt, sind die Reaktionsbedingungen im Allgemeinen mild und es besteht eine hohe Toleranz gegenüber einem breiten Spektrum funktioneller Gruppen.“
Mechanismus und Stereochemie
Mainstream-Mechanismus
Aufgrund der Existenz zahlreicher Wirkstoffe, die freie Radikale erzeugen und einfangen, kann kein einzelner dominanter Mechanismus identifiziert werden. Sobald das freie Radikal jedoch erzeugt ist, kann es über interne Mehrfachbindungen reagieren und zyklische Radikalzwischenprodukte bilden.
„In vielen Fällen ist die Exo-Cyclisierung der Endo-Cyclisierung vorzuziehen, während es bei Makrocyclisierungsreaktionen Ausnahmen von dieser Regel gibt.“
Stereoselektivität
Die Di-Lock-Selektivität bei radikalischen Cyclisierungsreaktionen ist im Allgemeinen hoch und viele Fälle, bei denen es sich ausschließlich um Kohlenstoff handelt, können mithilfe der Beckwith-Richtlinien rationalisiert werden. Wenn Substituenten an pseudoäquatorialen Positionen im Übergangszustand platziert werden, entstehen häufig cis-Produkte. Die Einführung polarer Substituenten kann jedoch die Bildung von trans-Produkten fördern.
Umfang und Einschränkungen
Methoden zur Erzeugung freier Radikale
Bei radikalischen Cyclisierungsreaktionen werden sehr häufig Metallhydride eingesetzt. Obwohl dieser Ansatz wirksam ist, besteht eine wesentliche Einschränkung in der potenziellen Reduzierung der zunächst durch H-M erzeugten freien Radikale. Auch andere Verfahren wie Spaltung und Atomtransfer werden bevorzugt.
Ringgröße
Allgemein ist die radikalische Cyclisierung zur Erzeugung kleiner Ringe mit Schwierigkeiten verbunden. Wenn das cyclisierte Radikal jedoch vor der erneuten Öffnung abgefangen werden kann, kann der Prozess reibungslos ablaufen. Im Allgemeinen ist der häufigste Markt derjenige, der Fünf- und Sechsringe erzeugen kann.
„Im Vergleich zu anderen Cyclisierungsmethoden vermeidet die radikalische Cyclisierungsreaktion die mit der Wagner-Meerwein-Umlagerung verbundenen Probleme und erfordert keine stark sauren Bedingungen.“
Experimentelle Bedingungen und Verfahren
Freie Radikalreaktionen müssen unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden, da Kohlendioxid die freien Radikalzwischenprodukte stört. Die Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel mit hoher Bindungsdissoziationsenergie wie Benzol oder Methanol durchgeführt.
Das folgende Verfahren sieht typischerweise so aus: Eine Mischung aus 549 mg Bromformaldehyd, 30,3 mg AIBN und 0,65 ml Bu3SnH wird 1 Stunde lang in trockenem Benzol unter Rückfluss gekocht. Anschließend werden die nachfolgenden Trenn- und Reinigungsschritte durchgeführt.
Mit der Vertiefung der Forschung haben radikalische Cyclisierungsreaktionen ihre Bedeutung in der synthetischen Chemie gezeigt. Sie können nicht nur eine Vielzahl zyklischer Verbindungen erzeugen, sondern auch funktionellere Verbindungen aufrechterhalten. Kann diese Reaktion mit dem Fortschritt von Wissenschaft und Technologie neue Synthesewege eröffnen und so die Entwicklung der modernen Chemie vorantreiben?
