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Das Geheimnis von Granzym B: Warum ist dieses Enzym für das Immunsystem so wichtig?
Granzym B (GrB) ist eine der häufigsten Serinproteasen von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und zytotoxischen T-Zellen. Dieses Enzym wird von diesen Zellen abgesondert und fördert zusammen mit dem porenbildenden Protein Perforin die Apoptose der Zielzellen. Die Rolle von Granzym B beschränkt sich jedoch nicht nur auf die Apoptose. Es spielt im Immunsystem vielfältige Rollen und hat einen wichtigen Einfluss auf viele immunbedingte Erkrankungen. In diesem Artikel werden die Funktionen von Granzym B und seine Bedeutung für das Immunsystem genauer untersucht.
Struktur und Funktion von Granzym B
Beim Menschen wird Granzym B durch das GZMB-Gen auf Chromosom 14 kodiert. Das Gen ist 3,2 kb lang und enthält 5 Exons. Granzym B ist das am häufigsten vorkommende der fünf menschlichen Granzyme und sein Ursprung kann auf einen mit Granzym H verwandten Vorläufer zurückgeführt werden. Seine Struktur umfasst zwei sechssträngige β-Segmente und drei Transmembran-Segmente. Die Aktivität von Granzym B hängt von seiner Aminosäurestruktur ab. Granzym B wird nur aktiv, wenn die aminoterminale Peptidsequenz durch Enzyme gespalten wird, was seine Feinregulierung im Prozess der Zellapoptose zeigt.
Die Struktur von Granzym B besteht aus einer katalytischen Triade aus Histidin, Aspartat und Serin und bevorzugt für die Spaltung den Aspartatrest nach der Position P1.
Freisetzungsmechanismus und apoptotische Wirkung von Granzym B
Die Freisetzung von Granzym B hängt eng mit Perforin zusammen. Wenn NK-Zellen oder zytotoxische T-Zellen Zielzellen erkennen, setzen sie Perforin frei, um Poren zu bilden, durch die Granzym B in die Zielzellen eindringen kann. Im Körper aktiviert Granzym B eine Kaskade von Enzymen, darunter Initiator-Caspasen (wie Caspase 8 und 10) und Executor-Caspasen (wie Caspase 3 und 7) und löst damit den apoptotischen Prozess aus.
Granzym B kann bis zu 300 Substrate spalten und spielt eine Schlüsselrolle im Apoptoseprozess.
Ziele von Granzym B und ihre Rolle beim Zelltod
Die Effekte von Granzym B beschränken sich nicht nur auf die Förderung der Apoptose, sondern beeinflussen auch mehrere Substrate im Zellkern und der extrazellulären Matrix. Beispielsweise kann es Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) und DNA-Proteinkinase (DNA PK) spalten, was den DNA-Reparaturprozess stört. Darüber hinaus kann Granzym B auch verschiedene Proteine in der extrazellulären Matrix abbauen, darunter Fibronektin und Vitamine, was zu Zelltod und Entzündungsreaktionen führen kann.
Granzym B und Autoimmunerkrankungen
Bei vielen Erkrankungen sind die Konzentrationen von Granzym B erhöht, was darauf schließen lässt, dass es im pathologischen Prozess eine wichtige Rolle spielt. Beispielsweise fördert Granzym B bei Typ-1-Diabetes die Apoptose, was zur Zerstörung der Betazellen in der Bauchspeicheldrüse führt. Darüber hinaus steht Granzym B in direktem Zusammenhang mit der Abstoßung von Herz- und Nierentransplantaten, was seine Erforschung zwingend erforderlich macht.
Granzym B kann Selbstantigene erzeugen, die zur Entwicklung von Autoimmunerkrankungen führen können.
Regulatorische und hemmende Mechanismen
Um einen unspezifischen Zelltod durch Granzym B zu vermeiden, nutzen Zellen SERPINB9 (auch bekannt als Proteaseinhibitor 9) zur Regulierung. Der Inhibitor wirkt, indem er an Granzym B bindet, es inaktiviert und die Zelle vor sich selbst schützt.
Die Rolle von Granzym B bei KrankheitenNeueste Forschungsergebnisse zeigen, dass Granzym B bei zahlreichen Autoimmunerkrankungen und altersbedingten chronischen Entzündungskrankheiten wie etwa rheumatoider Arthritis und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) eine Schlüsselrolle spielt. Unter diesen Bedingungen können durch Granzym B verursachter Zelltod und Umbau der extrazellulären Matrix die Krankheit verschlimmern und im weiteren Verlauf zu ernsteren Folgen führen. Wichtig ist, dass experimentelle Modelle und genetische Studien die Bedeutung von Granzym B in diesen Prozessen hervorgehoben haben.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Granzym B mehrere Schlüsselrollen im Immunsystem spielt, sei es bei der Förderung der Zellapoptose oder der Regulierung von Entzündungsreaktionen. Dies spiegelt nicht nur seine Bedeutung in der normalen Physiologie wider, sondern macht es auch zu einem zentralen Forschungsobjekt bei der Entstehung verschiedener Krankheiten. Wie können wir also angesichts der vielfältigen Funktionen von Granzym B dieses Wissen wirksam nutzen, um damit verbundene Krankheiten zu behandeln?
