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Die Doppelrolle von Granzym B: ein faszinierender Wechsel von der Zerstörung externer Krankheitserreger zum Selbstschutz!
Granzym B (GrB) ist eine wichtige Serinprotease, die in den Granula von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und zytotoxischen T-Zellen vorkommt und für deren Funktion essentiell ist. Dieses Enzym wird zusammen mit Perforin sezerniert und fördert die Apoptose der Zielzellen. Granzym B geht jedoch über die bloße Beseitigung von Krankheitserregern hinaus und beginnt eine wundersame Transformation in Richtung Selbstschutz zu zeigen. In diesem Artikel werden wir die Struktur und den Wirkmechanismus von Granzym B sowie seine Rolle bei verschiedenen Krankheiten eingehend untersuchen.
Struktur und Tätigkeit
Beim Menschen wird Granzym B durch das GZMB-Gen kodiert, das sich auf Chromosom 14 befindet. Dieses Gen ist ungefähr 3,2 kb lang und besteht aus 5 Exons. Granzym B ist das am häufigsten vorkommende der fünf Granzyme beim Menschen. Es hat eine spezielle Struktur und ist im Vergleich zu den zehn Granzymen bei Mäusen bei niedrigeren Konzentrationen aktiver.
Die Aktivierung von Granzym B geht üblicherweise von einer inaktiven Proenzymform aus, die nach Spaltung durch Protease C und Protease H aktiv wird.
Die Struktur von Granzym B besteht aus zwei sechssträngigen β-Faltblättern und drei Transmembransegmenten. Diese Struktur ist so konzipiert, dass es bei neutralem pH-Wert aktiviert werden kann, in sauren Umgebungen jedoch inaktiv bleibt, um eine Autoapoptose zytotoxischer T-Zellen zu verhindern.
Freisetzung und vermittelte Apoptose
Granzym B wird gleichzeitig mit Perforin freigesetzt, das sich in die Membran der Zielzelle einfügt und kleine Löcher bildet, durch die Granzym B in die Zielzelle eindringen kann. Über mehrere Wege kann Granzym B in Zellen eindringen und eine Reihe apoptotischer Wege auslösen, insbesondere die Spaltung und Aktivierung von Initiator- und Executor-Caspasen.
Granzym B aktiviert apoptotische Stoffwechselwege, einschließlich der durch die Spaltung von BID geförderten BAX/BAK-Polymerisation, was zur Freisetzung von Cytochrom C in den Mitochondrien führt.
Mehrere Ziele von Granzym B
Granzym B weist multiziell wirksame Eigenschaften auf und kann auf Hunderte von Substraten sowohl innerhalb als auch außerhalb von Zellen einwirken. Im Zellkern spaltet es mehrere wichtige Proteine, die an der DNA-Reparatur und der Virusreplikation beteiligt sind. In der extrazellulären Matrix kann Granzym B verschiedene Proteine abbauen und dadurch Entzündungen auslösen und Zellapoptose verursachen.
Die Aktivität von Granzym B beeinflusst nicht nur den apoptotischen Signalweg, sondern kann auch lokale Entzündungsreaktionen auslösen und hat das Potenzial, Immunreaktionen zu fördern.
Regulierung und Hemmung
Bemerkenswerterweise wird die Aktivität von Granzym B durch mehrere Inhibitoren reguliert, von denen SERPINB9 (auch als PI-9 bekannt) der häufigste ist. Dieses Protein wird in verschiedenen Zelltypen exprimiert, um sich vor dem durch Granzym B vermittelten Zelltod zu schützen.
Die Rolle von Granzym B bei KrankheitenPI-9 kann mit Granzym B eine stabile allosterische Form bilden, wodurch dessen Funktion gehemmt und mögliche Selbstschäden verhindert werden.
Der Expressionsgrad von Granzym B liegt normalerweise im Bereich von 20 bis 40 pg/ml, er ist jedoch bei einer Reihe von Krankheiten im Allgemeinen erhöht und steht in engem Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen, Hautkrankheiten und anderen chronischen Läsionen. Beispielsweise hat seine Rolle bei rheumatoider Arthritis und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung umfangreiches Forschungsinteresse auf sich gezogen.
Die Rolle von Granzym B bei der krankheitsbezogenen Autoantigenproduktion und seine Bedeutung beim Zelltod weisen auf seine Bedeutung bei der immunologischen Persistenz von Infektionen und Gewebeschäden hin.
Während Wissenschaftler die Funktion von Granzym B immer besser verstehen, arbeiten sie daran, seine Doppelrolle bei Gesundheit und Krankheit aufzudecken. Dies wirft die Frage auf, ob Granzym B in Zukunft ein potenzielles Ziel bei der Krankheitsvorbeugung und -behandlung werden könnte.
