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Warum macht GST 10 % des Proteins in unseren Zellen aus? Was ist die Geschichte dahinter?
Glutathion-S-Transferasen (GSTs) sind eine wichtige Enzymklasse in Organismen und unerlässlich für die Entgiftung von Fremdstoffen. Studien haben gezeigt, dass GSTs bis zu 10 % der zytoplasmatischen Proteinzusammensetzung in einigen Organen von Säugetieren ausmachen, was die Frage aufwirft: Warum sind diese Enzyme in Zellen so wichtig?
Mitglieder der GST-Familie können die Bindung von reduziertem Glutathion (GSH) an exogene Substrate katalysieren und dadurch deren Wasserlöslichkeit erhöhen und die Ausscheidung von Giftstoffen fördern.
GSTs gehören zu den Stoffwechselenzymen der zweiten Phase, die hauptsächlich für die Kombination von Glutathion mit toxischen Substanzen verantwortlich sind, um den Entgiftungseffekt zu erzielen. Diese Enzyme werden in drei große Superfamilien unterteilt: zytoplasmatische, mitochondriale und mikrosomale, und jede Familie wird wiederum in mehrere Kategorien unterteilt. Aufgrund der Vielfalt der GSTs gibt es in öffentlichen Datenbanken eine große Anzahl von Sequenzen, deren Funktion noch nicht geklärt ist. Das heißt, es gibt potenzielle Funktionen, die noch erforscht werden müssen.
Funktionen und Rollen der GST
Die Hauptfunktion von GSTs besteht darin, den nukleophilen Angriff von GSH-Molekülen auf exogene Substrate zu katalysieren und so die Interaktion dieser Verbindungen mit wichtigen Proteinen und Nukleinsäuren in Zellen zu verhindern. GSTs können die Wasserlöslichkeit von Giftstoffen erhöhen, wodurch schädliche Substanzen erfolgreich über Transportproteine aus dem Körper ausgeschieden werden können und der oxidative Stress der Zellen reduziert wird.GST bindet nicht nur Substrate, sondern fungiert auch als Transporter und unterstützt so die zelluläre Entgiftung.
Unterschiedliche Strukturen und Klassifikationen
Aus struktureller Sicht ist das GST-Protein globulär, mit einer N-terminalen gemischt helikalen und β-Strang-Domäne und einer vollständig helikalen C-terminalen Domäne. Verschiedene GST-Klassen unterscheiden sich in ihrer Aminosäuresequenz. Zytoplasmische GSTs weisen eine Sequenzhomologie von über 40 % auf, während die Homologie bei anderen Klassen weniger als 25 % beträgt. Diese strukturelle Vielfalt ermöglicht es GST, eine bemerkenswerte Flexibilität bei der Katalysierung verschiedener Substrate zu zeigen.
GST und KrebsvereinigungZunehmende Hinweise weisen auf die Bedeutung von GSTs, insbesondere GSTP, bei der Krebsentstehung und Chemoresistenz hin. Studien haben ergeben, dass der Expressionsgrad von GSTP bei vielen Krebspatienten deutlich erhöht ist. Seine Rolle liegt nicht nur in der Entgiftung, sondern steht wahrscheinlich auch mit der malignen Transformation von Tumorzellen in Zusammenhang.
Viele Krebsmedikamente sind keine guten Substrate für GSTP, was bedeutet, dass eine hohe Expression von GSTP eher das Wachstum von Tumorzellen fördern als nur eine Entgiftung herbeizuführen.
Klinische Bedeutung und Anwendung
Neben ihrer Rolle bei der Krebsentstehung werden GSTs auch mit einer Reihe anderer Erkrankungen in Verbindung gebracht. GST-Polymorphismen tragen zur Anfälligkeit für viele Krankheiten wie Asthma, Arteriosklerose und Diabetes bei und machen sie zu potenziellen therapeutischen Zielen. Darüber hinaus können GSTs als Biomarker verwendet werden, um bei Zellschäden das Ausmaß des Organschadens zu bestimmen.
SCI wies darauf hin, dass bei Zellschäden die Menge an freigesetztem GST deutlich ansteigt. So kann beispielsweise ein Anstieg von α-GST in Leberzellen als Indikator für eine Leberschädigung dienen. Bei Nierenschäden kann anhand der GST-Werte im Urin auch das Ausmaß der Nierentubulusschädigung quantifiziert werden.
Zukunftsaussichten
Während die Wissenschaftler GST weiter untersuchen, hoffen sie, seine Rolle bei der Zellsignalisierung weiter aufzudecken und wirksamere Behandlungsmethoden zur Bekämpfung einer Vielzahl von Krankheiten zu entwickeln, die mit oxidativem Stress in Zusammenhang stehen. Aktuellen wissenschaftlichen Untersuchungen zufolge wird die Rolle von GSTs bei verschiedenen physiologischen und pathologischen Zuständen zunehmend geschätzt, was darauf schließen lässt, dass sich in Zukunft mehr therapeutische Möglichkeiten ergeben könnten.
Wird die hohe Expression von GST jedoch zu einem zweischneidigen Schwert in der Krebsbehandlung?
