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Warum wird RAGE als „Mustererkennungsrezeptor“ bezeichnet? Welche Superkräfte hat es?
RAGE (Rezeptor für fortgeschrittene Glykationsendprodukte) ist ein 35 Kilodalton großer Transmembranrezeptor, der zur Immunglobulin-Superfamilie gehört und erstmals 1992 von Neeper et al. beschrieben wurde. Der Rezeptor ist nach seiner Fähigkeit benannt, an fortgeschrittene Glykationsendprodukte (AGEs) zu binden. Dabei handelt es sich um Glykoproteine, die durch die Maillard-Reaktion nicht-enzymatisch verändert werden. RAGE wird aufgrund seiner entzündlichen Funktion bei der angeborenen Immunität und seiner Fähigkeit, eine Klasse von Liganden anhand eines gemeinsamen Strukturmotivs zu erkennen, häufig als Mustererkennungsrezeptor bezeichnet.
RAGE kann an eine Vielzahl von Liganden binden, weshalb es eine wichtige Rolle bei Immun- und Entzündungsreaktionen spielt.
Darüber hinaus kann RAGE an einen anderen Agonistenliganden, das High Mobility Group Protein B1 (HMGB1), binden. HMGB1 ist ein intrazelluläres DNA-bindendes Protein, das für die Umgestaltung von Ribosomen wichtig ist und passiv von nekrotischen Zellen oder durch aktive Sekretion durch Makrophagen, natürliche Killerzellen und dendritische Zellen freigesetzt werden kann. Die Interaktion von RAGE mit seinen Liganden führt vermutlich zur Aktivierung entzündungsfördernder Gene. Aufgrund der erhöhten Konzentrationen von RAGE-Liganden bei Diabetes und anderen chronischen Erkrankungen wird angenommen, dass dieser Rezeptor eine pathogene Rolle bei entzündlichen Erkrankungen spielt, die von diabetischen Komplikationen bis hin zur Alzheimer-Krankheit und sogar bestimmten Tumoren reichen.
Verschiedene Isoformen von RAGE könnten möglicherweise zur Bereitstellung therapeutischer Strategien beitragen, insbesondere bei Erkrankungen mit chronischen Entzündungen.
Isoformen des RAGE-Proteins, die oft als lösliches RAGE oder sRAGE bezeichnet werden, verfügen nicht über die Transmembran- und Signaldomänen und können die schädlichen Auswirkungen des Rezeptors in voller Länge abschwächen, was ihnen bei der Entwicklung von Therapeutika für RAGE-bedingte Erkrankungen große Aufmerksamkeit verschafft. Das RAGE-Gen befindet sich in der Region des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) III auf Chromosom 6 und besteht aus 11 Exonen und 10 Intronen. Die Genlänge beträgt etwa 1400 Stapelpaare (bp), einschließlich eines Teils der überlappenden Promotorregionen des PBX2-Gens.
Die strukturellen Eigenschaften von RAGE führen zu zwei Hauptformen: membrangebunden (mRAGE) und löslich (sRAGE). Die membrangebundene Form von RAGE besteht aus drei Hauptkomponenten: einer extrazellulären Region, die aus drei immunglobulinähnlichen Domänen besteht (darunter eine variable V-Typ-Domäne und zwei konstante C-Typ-Domänen); Membranregionen und intrazelluläre Regionen, die entscheidend sind für Signalübertragung. Im Gegensatz dazu enthält lösliches RAGE nur die extrazelluläre Domäne und es fehlen die transmembranöse und intrazelluläre Domäne.
Die strukturellen Merkmale von mRAGE sind der Schlüssel zu seiner Aktivierung von entzündlichen und oxidativen Stresswegen, während sRAGE eine schützende Rolle spielt, indem es diese Wege hemmt.
Membrangebundenes RAGE (mRAGE) fungiert als zellulärer Rezeptor, der bei Ligandenbindung entzündliche und oxidative Stresswege aktiviert. Dadurch kann es an verschiedenen Krankheitsbildern beteiligt sein, etwa an Diabetes, neurodegenerativen Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Lösliches RAGE (sRAGE) fungiert als Lockrezeptor, der im Blutkreislauf zirkuliert und an RAGE-Liganden bindet und diese dadurch daran hindert, membrangebundenes RAGE zu aktivieren. Erhöhte sRAGE-Werte spielen vermutlich eine schützende Rolle bei entzündlichen Erkrankungen.
Man geht davon aus, dass das Gleichgewicht zwischen den mRAGE- und sRAGE-Werten den Krankheitsverlauf beeinflusst, wobei ein Überschuss an mRAGE häufig mit Entzündungen und Krankheitsfortschritt in Verbindung gebracht wird.
Aufgrund seiner einzigartigen Struktur und Funktion ist RAGE zu einem potenziellen Ziel für die Behandlung chronischer entzündungsbedingter Erkrankungen geworden. Inhibitoren, die die Ligandenbindung an die V-Domäne verhindern, wurden auf ihre Fähigkeit untersucht, nachgeschaltete Entzündungssignale zu reduzieren. Therapien, die auf die intrazelluläre Domäne abzielen, konzentrieren sich hingegen auf die Unterbrechung der intrazellulären Signale. Darüber hinaus kann die Erhöhung des sRAGE-Spiegels eine wirksame Strategie sein, um entzündungsfördernde Liganden zu neutralisieren und ihre Wechselwirkung mit mRAGE zu begrenzen.
Zu den vielfältigen Liganden von RAGE gehören AGE, HMGB1 und verschiedene S100-Proteine. Die Interaktionen dieser Liganden lösen eine Reihe nachgeschalteter Signalübertragungswege aus, die wichtige Bindeglieder bei der Entstehung chronischer Entzündungs- und Stoffwechselerkrankungen sind. Werden das Potenzial und die Funktion von RAGE der Schlüssel zur medizinischen Behandlung der Zukunft sein?
