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Explorando la estructura mágica de YAP1: ¿Cuál es el diseño de módulo único de este co-regulador transcripcional?
YAP1 (Proteína 1 asociada a Sí), también conocida como YAP o YAP65, es un corregulador transcripcional que promueve la transcripción de genes implicados en la proliferación celular e inhibe la expresión de genes de apoptosis. YAP1 es un componente de la vía de señalización del hipopótamo, que regula el tamaño de los órganos, la regeneración y la formación de tumores. Originalmente se identificó interactuando con el dominio de unión SH3 de las proteínas tirosina quinasas Yes y Src.
YAP1 se considera un oncogén potente y tiene una mayor expresión en una variedad de cánceres humanos.
Estructura
La clonación del gen YAP1 facilitó la identificación de estructuras proteicas modulares, específicamente una región llamada dominio WW. Inicialmente se identificaron dos isoformas de empalme del producto del gen YAP1, denominadas YAP1-1 y YAP1-2 respectivamente. La diferencia entre las dos es que YAP1-2 tiene un dominio WW adicional que codifica 38 aminoácidos. Además del dominio WW, la estructura modular de YAP1 también contiene una región rica en prolina ubicada en el extremo amino, seguida de un dominio de interacción del factor de transcripción (TID) TEAD. Hay un único dominio WW en la isoforma YAP1-1, mientras que la isoforma YAP1-2 posee dos dominios WW seguidos de un motivo de unión SH3 (SH3-BM). Después de SH3-BM, están el dominio de transactivación (TAD) y el motivo de unión al dominio PDZ (PDZ-BM).
Función
YAP1 es un coactivador transcripcional. Su proliferación y actividades oncogénicas provienen principalmente de interacciones con factores de transcripción de la familia TEAD. Estos factores pueden regular positivamente genes que promueven el crecimiento celular e inhiben la apoptosis. Se identificaron varios socios funcionales de YAP1, incluidos RUNX, SMAD, p73, ErbB4, TP53BP2, LATS1/2, PTPN14, AMOT y ZO1/2. YAP1 y su proteína homóloga cercana TAZ (WWTR1) son los principales efectores de la vía supresora de tumores del hipopótamo.
Cuando se activa la vía del hipopótamo, YAP1 y TAZ se fosforilan en un residuo de serina y luego se sellan en el citoplasma mediante proteínas 14-3-3.
Cuando la vía del hipopótamo no está activada, YAP1/TAZ ingresa al núcleo y regula la expresión genética. Se ha informado que los genes regulados por YAP1 incluyen Birc2, Birc5, factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), hormona reguladora de aminoácidos (AREG), Cyr61, Hoxa1 y Hoxc13. También se ha demostrado que YAP/TAZ actúa como sensores de rigidez, regulando la mecanotransducción independientemente de la vía de señalización del hipopótamo.
Reglamento
Regulación bioquímica
Desde una perspectiva bioquímica, YAP participa y está regulado por la vía de señalización del hipopótamo. Esta vía de señalización consiste en una cascada de enzima quinasa que conduce a la "inactivación" de YAP y TAZ. En esta cascada de señalización, la quinasa TAO fosforila el bucle de activación de la quinasa MST1/2 similar a Ste20 (Thr183 para MST1 y Thr180 para MST2). El MST1/2 activo luego fosforila SAV1 y MOB1A/B, proteínas de andamiaje que ayudan en el reclutamiento y la fosforilación de LATS1/2. LATS1/2 también puede ser fosforilado por dos conjuntos de MAP4K. LATS1/2 refosforila YAP y TAZ, uniéndolos a 14-3-3, lo que resulta en el bloqueo de YAP y TAZ en el citoplasma.
Mecanotransducción
Además, YAP está regulado por señales mecánicas, como la rigidez, la tensión, la tensión de corte o el área de adhesión de la matriz extracelular (ECM), y estos procesos dependen de la integridad del citoesqueleto. Se cree que estos fenómenos de localización inducidos mecánicamente son causados por varios factores, como cambios en el tamaño de los poros causados por el aplanamiento nuclear, canales iónicos de la membrana nuclear mecanosensibles y la estabilidad mecánica de las proteínas. Estos factores mecánicos también se han relacionado con ciertas células cancerosas, afectando su comportamiento a través del ablandamiento nuclear y una mayor rigidez de la ECM.
El fenotipo de ablandamiento nuclear de las células cancerosas promueve el aplanamiento nuclear, lo que lleva a la localización de YAP, lo que puede explicar su sobreexpresión en las células cancerosas y su papel en la promoción de la proliferación.
Importancia clínica
Cáncer
La desregulación de la actividad transcripcional mediada por YAP/TAZ se asocia con el desarrollo de un crecimiento celular anormal, y se observa hiperactivación de YAP y TAZ en muchos cánceres. Por lo tanto, YAP1 se considera un objetivo potencial para la terapia contra el cáncer. YAP se identifica como un protooncogén pero también puede actuar como supresor de tumores en diferentes contextos celulares.
Como objetivo farmacológico
El oncogén YAP1 se convierte en el objetivo del desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer. Se sabe que ciertos compuestos pequeños alteran el complejo YAP1-TEAD o bloquean la función de unión del dominio WW. Estas pequeñas moléculas representan compuestos originales potenciales para el desarrollo de terapias para tratar a pacientes con cáncer con oncogenes YAP mejorados o sobreexpresados.
Neuroprotección
La vía de señalización Hippo/YAP puede desempeñar un papel neuroprotector al reducir el daño de la barrera hematoencefálica después de una lesión por isquemia/reperfusión cerebral.
Mutación
Se han identificado mutaciones heterogéneas de pérdida de función en el gen YAP1 en dos familias con malformaciones oculares importantes, con o sin características oculares externas adicionales, como pérdida de audición, labio leporino y paladar hendido, y discapacidad intelectual y enfermedad renal.
En el diseño modular de YAP1, ¿cómo afectan estas características estructurales únicas a sus funciones biológicas clave y sus posibles aplicaciones clínicas?
