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YAP1 y la vía de señalización Hippo: ¿Cómo determina la vida, la muerte y el crecimiento celular?
YAP1 (proteína asociada a sí 1) es un corregulador transcripcional que ha atraído la atención por su capacidad para promover el crecimiento celular e inhibir la transcripción de genes apoptóticos. Como componente central de la vía de señalización de Hippo, YAP1 juega un papel importante en la regulación de procesos biológicos como el tamaño de los órganos, la regeneración y la formación de tumores. Este artículo analizará en profundidad la estructura y función de YAP1 y explorará cómo juega un papel clave en el ciclo de vida celular.
Estructura de YAP1
La clonación del gen YAP1 permitió a los científicos identificar un dominio proteico modular llamado dominio WW. Inicialmente, se identificaron dos isoformas de empalme del producto del gen YAP1 y se denominaron YAP1-1 y YAP1-2. La diferencia entre ambos es que YAP1-2 tiene 38 aminoácidos más, que codifican el dominio WW.
Función de YAP1Además, la estructura modular de YAP1 también contiene una región rica en prolina seguida de una región TID que interactúa con los factores de transcripción TEAD. A esto le sigue un solo dominio WW (característico de YAP1-1) o dos dominios WW (característicos de YAP1-2), seguido de SH3-BM y TAD.
Como coactivador transcripcional, las actividades proliferativas y oncogénicas de YAP1 están impulsadas principalmente por la unión a los factores de transcripción de la familia TEAD. Estos factores de transcripción regulan positivamente los genes que promueven el crecimiento celular e inhiben la apoptosis. YAP1 también trabaja con múltiples socios funcionales, incluidos RUNX, SMADs, TP53BP2 y otros.
Regulación de YAP1En la vía de señalización supresora de tumores de Hippo, YAP1 y su pariente cercano TAZ son efectores principales. Cuando se activa la vía de señalización, YAP1 y TAZ se fosforilan en un residuo de tirosina y son secuestrados en el citoplasma por las proteínas 14-3-3. Por el contrario, cuando se inactiva la señalización de Hippo, YAP1 y TAZ ingresan al núcleo y regulan la expresión genética.
Regulación bioquímica
A nivel bioquímico, YAP1, como componente de la vía de señalización de Hippo, está regulado por una cascada de quinasas. Esta reacción desencadena una serie de eventos de fosforilación que finalmente conducen a la inhibición de YAP1 y TAZ y su exclusión del núcleo.
Control mecánico
La localización de YAP1 también se ve afectada por señales mecánicas, incluida la rigidez de la matriz extracelular y el área de superficie celular, que están estrechamente relacionadas con la integridad del citoesqueleto. Estos factores mecánicos están involucrados en el comportamiento de las células cancerosas y pueden contribuir a la alta expresión y proliferación de YAP1 en las células tumorales.
Importancia clínica CáncerLa actividad transcripcional desregulada de YAP1 está estrechamente asociada con el crecimiento celular anormal y el desarrollo del cáncer. Debido a que YAP1 se sobreexpresa en una variedad de cánceres, ha surgido como un objetivo terapéutico potencial. Sin embargo, dependiendo del contexto celular, YAP1 también puede actuar como supresor de tumores.
Como dianas farmacológicas
YAP1 es un objetivo para el desarrollo de fármacos a gran escala, y los investigadores han descubierto que algunas moléculas pequeñas pueden interferir con la unión de YAP1 a TEAD o inhibir la función del dominio WW. Estas pequeñas moléculas proporcionan pistas para posibles enfoques terapéuticos para tratar a pacientes con cánceres que presentan una alta expresión o amplificación de YAP1.Neuroprotección
La vía de señalización Hippo/YAP también puede desempeñar un papel neuroprotector al reducir la degradación de la barrera hematoencefálica durante la lesión por isquemia/reperfusión.
Mutación
Se han encontrado mutaciones hemicigotas de pérdida de función en el gen YAP1 en algunas familias, y estos miembros de la familia tienen malformaciones oculares importantes y pueden estar acompañadas de otras características como sordera, labio y paladar hendido, discapacidad intelectual y enfermedad renal. enfermedad.
Con el avance de la ciencia, YAP1 y su papel en la vía de señalización de Hippo se han convertido en temas de investigación cada vez más candentes. En el futuro, puede haber más innovaciones terapéuticas dirigidas a YAP1. ¿Esto conducirá a nuevas formas de combatir el cáncer?
